通过肿瘤纯度校正的DNA甲基化来定义的肺腺癌亚型的多组学评估

《Genome Medicine》：Multiomics assessment of lung adenocarcinoma subtypes defined through tumor purity-adjusted DNA methylation

肺腺癌表观遗传亚型分类及多组学验证。基于95例瑞典队列的表观基因组、转录组等多组学数据，建立四个甲基化亚型（M1-M4），M1/M4分别与终端呼吸单位/增殖近端亚型关联，M2/M3差异体现在NAPSA/surfactant代谢标记表达及甲基化模式。通过62例细胞系验证表观遗传驱动肿瘤表型分化。研究强调多组学整合对临床分型及靶向治疗的意义，呼吁建立标准化多组学肺腺癌公共数据库。

摘要

背景

基于一维或二维研究，已经提出了具有不同预后和特征的肺腺癌（LUAD）分子亚型，但这些亚型尚未被纳入临床常规诊疗。癌细胞中的表观遗传修饰与序列变异无关，直接关联到基因和基因组的调控，因此为亚型分类提供了重要信息。

方法

我们对来自瑞典一个发现性队列的95个原发性LUAD样本进行了深入的表观基因组分析，这些样本包含了全面的临床病理学、表观基因组学、基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学数据。此外，我们还使用计算方法估算了纯肿瘤细胞的甲基化谱型。我们将该发现性队列分为四种表观遗传亚型（称为“表型类型”），这些亚型反映了不同的肿瘤细胞甲基化状态。根据临床病理学和分子特征对所得表型类型进行了对比，并在另外两个包含700多个样本的肿瘤队列中验证了我们的主要发现。

结果

在四种DNA甲基化表型类型（M1-M4）中，M1和M4分别与之前提出的mRNA亚型“终末呼吸单元”（Terminal Respiratory Unit）和“近端增殖型”（Proximal Proliferative）相关。表型类型M2和M3在mRNA/蛋白质亚型组成上相似，但在某些方面存在差异，例如M3中与LUAD组织学相关的NAPSA/表面活性剂代谢相关元基因的表达水平较高。该元基因中的基因在M3中的DNA甲基化程度较低，这与该表型类型中普遍存在的启动子过度甲基化趋势相反。为了进一步阐明表观基因组学与表达表型之间的内在联系，我们对62个被分类为这四种表型类型的LUAD细胞系进行了研究，重现了肿瘤表型类型的一些特征，如NAPSA/表面活性剂基因的甲基化和表达模式，从而表明表观遗传状态可能是广泛肿瘤表型和分化状态的驱动因素或维持因素。

结论

利用多组学数据结合生物学特征来分析LUAD，加深了我们对这种复杂疾病异质性的理解，以及表型形成和维持的机制。目前仍迫切需要大型、公开可访问且注释完善的LUAD多组学队列，以支持严格的亚型发现和验证工作，特别是那些与靶向治疗试验结果相关的亚型。