跨祖先的全基因组关联研究揭示了肝脏功能生物标志物的多效性变异、与系统性疾病之间的关联以及潜在的治疗靶点

《Genome Medicine》：Cross-ancestry genome-wide association studies of liver function biomarkers uncover pleiotropic variants, systemic disease links and therapeutic targets

肝功能多维度遗传解析与靶向治疗研究：跨族群全基因组关联分析发现5507个显著信号（含210新信号），精细定位识别2012个潜在因果变体，其中38个多效性变体通过PheWAS关联到肝代谢多系统异常。开发mdS2G基因链接框架，优先级为1166个潜在肝相关基因。孟德尔随机化验证PEPD蛋白对代谢相关脂肪肝（P=2.24e-5）和肝硬化（P=4.36e-3）的治疗潜力。

摘要

背景

与肝功能相关的定量生物标志物（LFQBs）对于评估肝脏健康至关重要，然而以往的全基因组关联研究（GWAS）大多单独对这些标志物进行了分析。我们对七个LFQBs进行了跨祖先群体的GWAS元分析，以进一步阐明肝脏功能的遗传结构，识别多效性变异，并确定具有治疗潜力的基因目标。

方法

我们在来自东亚、欧洲、南亚和非洲的约456,000名个体中，对七个LFQBs进行了GWAS元分析，随后进行了一系列后续分析，包括精细定位、全表型关联研究（PheWAS）、基因关联分析和孟德尔随机化（MR）。

结果

我们发现了5,507个关键信号（P < 5 × 10^-9），其中210个是新的发现。精细定位确定了2,012个潜在的因果变异，其中38个在多个LFQBs中同时表现出因果效应，并在PheWAS中显示出与肝脏和代谢相关特征的广泛关联。此外，基于多基因风险评分（PRS）的PheWAS揭示了肝脏稳态紊乱在多种表型领域的系统性表现。我们提出了一种新的多维基因关联框架（mdS2G），将鉴定出的因果位点与1,166个潜在基因联系起来。基准分析显示，与单独的组成策略相比，mdS2G在肝细胞富集方面表现更优。进一步的研究表明，PEPD蛋白在代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD）和肝硬化中具有治疗潜力（P分别为2.24 × 10^-5和4.36 × 10^-3）。

结论

本研究利用扩大的祖先多样性，绘制了肝脏功能的遗传图谱，揭示了与肝脏稳态紊乱相关的关键变异和基因，为针对肝脏疾病的靶向治疗奠定了基础。此外，我们提供的开放获取基因关联框架为快速优先评估潜在基因提供了资源，以指导未来的实验研究。