TiRank优先考虑肿瘤微环境中的表型生态位，以发现临床生物标志物

《Genome Medicine》：TiRank prioritizes phenotypic niches in tumor microenvironment for clinical biomarker discovery

肿瘤微环境（TME）中单细胞与空间转录组数据的整合分析及临床应用策略。提出TiRank框架，通过REO转换消除多模态数据偏差，结合转移学习对齐scRNA-seq、空间转录组及 bulk 数据，构建统一嵌入空间。在胃癌模型中，成功识别肿瘤边界富集CAFs的Fibro-Bar空间 niche，其与化疗免疫治疗响应显著相关。该工具提供交互式开源平台，支持临床前转化与精准医学研究。

摘要

背景

肿瘤微环境（TME）在癌症进展、转移和治疗反应中起着关键作用。单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学（ST）的最新进展为TME的细胞多样性和空间组织提供了宝贵的见解。然而，利用高维和稀疏数据在空间背景下识别具有临床意义的细胞亚群仍然是一个挑战。

方法

我们提出了TiRank，这是一个旨在优先识别具有临床意义的空间生态位的新型框架。TiRank结合了相对表达排序（REO）转换模块，以减少不同检测方式之间的系统偏差，并利用多任务迁移学习框架将scRNA-seq、ST和批量转录组数据对齐到一个统一的嵌入空间中。我们使用多个公共数据集和泛癌症临床队列对TiRank进行了基准测试，证明了其识别表型细胞亚群和空间生态位的能力。

结果

通过整合scRNA-seq、ST和批量转录组数据与临床表型，TiRank在识别不同癌症类型中对药物敏感的细胞和具有临床意义的空间生态位方面表现出高准确性。作为一个案例研究，我们将TiRank应用于胃癌（GC），以优先识别与患者预后相关的空间生态位。在我们的临床队列中，TiRank成功揭示了肿瘤边界处一个独特的空间生态位，其特征是癌相关纤维细胞（CAFs）的富集。这一生态位与不同治疗方案的有效性相关。为了验证这一发现，我们在另一个独立队列上进行了多重蛋白成像，以确认CAF富集屏障的空间分布。此外，这种被称为Fibro-Bar的屏障与新辅助化疗的反应之间存在强相关性。为了提高可访问性，我们开发了TiRank作为一个开源工具，为研究人员和临床医生提供了交互式的图形用户界面。

结论

TiRank提供了一种基于表型的跨模态策略，通过结合基于REO的表示方法和来自批量临床队列的迁移学习来优先识别具有临床意义的空间生态位。这种设计能够在不需要大型、匹配的单细胞或空间临床队列的情况下实现临床监督下的生态位优先识别，从而推进生物标志物的发现并支持精准肿瘤学的发展。