SLC1A5介导的犬尿氨酸代谢通过AHR-FANCD2轴调控染色质结构，从而在肺腺癌中诱导T细胞耗竭

《Cell Communication and Signaling》：SLC1A5-mediated kynurenine metabolism drives AHR-FANCD2 axis to remodel chromatin and induce T cell exhaustion in lung adenocarcinoma

本研究探讨SLC1A5在肺腺癌中通过AHR-FANCD2轴调控kynurenine代谢并诱导T细胞耗竭的机制。RNA测序发现TPEX与TEX在SLC1A5表达上存在差异，SLC1A5敲除小鼠显示肿瘤生成受抑制及T细胞活性增强，其机制涉及AHR招募FANCD2促进SLC1A5表达和染色质重塑。

　　

摘要

背景

犬尿氨酸是色氨酸分解的副产物，与癌症发展过程中的免疫抑制有关。本研究探讨了氨基酸转运蛋白溶质载体家族1成员5（SLC1A5）在LUAD（肺腺癌）中通过犬尿氨酸介导的T细胞耗竭中的作用，并深入研究了其功能机制。

方法

采用RNA测序分析来识别T细胞前体与终末耗竭T细胞（TPEX vs. TEX）之间的转录组差异。在L-犬尿氨酸（L-ky）处理后，检测了T细胞中的SLC1A5表达情况。将小鼠LUAD细胞（LLC）植入野生型（WT）、SLC1A5敲除（SLC1A5^?/?）、SLC1A5^flox/flox（SLC1A5^fl/fl）或CD8⁺ T细胞特异性SLC1A5条件性敲除（SLC1A5^cko）小鼠体内，随后进行L-ky处理，以研究SLC1A5^cko对L-ky介导的肿瘤发生和T细胞耗竭的影响。通过液相色谱/质谱和生物信息学方法探讨了犬尿氨酸通路中的核心转录因子AHR的相互作用蛋白。

结果

在TEX中SLC1A5表达上调，且在L-ky处理后CD8⁺ T细胞中的表达量呈剂量依赖性增加。在SLC1A5^?/?和SLC1A5^cko小鼠中，LLC细胞的肿瘤发生活性受到抑制，同时肿瘤内的T细胞活性增强。从SLC1A5^cko小鼠中提取的CD8⁺ T细胞在体外表现出较低的L-ky摄取能力和增强的细胞毒性。从机制上讲，AHR招募染色质修饰酶FANCD2来增强SLC1A5的表达，从而促进T细胞中的染色质可及性和细胞耗竭。

结论

本研究表明，SLC1A5在TEX中上调，它通过AHR-FANCD2轴介导的染色质重塑来调节犬尿氨酸代谢并诱导T细胞耗竭。

背景

犬尿氨酸是色氨酸分解的副产物，与癌症发展过程中的免疫抑制有关。本研究探讨了氨基酸转运蛋白溶质载体家族1成员5（SLC1A5）在LUAD中通过犬尿氨酸介导的T细胞耗竭中的作用，并深入研究了其功能机制。

方法

采用RNA测序分析来识别T细胞前体与终末耗竭T细胞（TPEX vs. TEX）之间的转录组差异。在L-犬尿氨酸（L-ky）处理后，检测了T细胞中的SLC1A5表达情况。将小鼠LUAD细胞（LLC）植入野生型（WT）、SLC1A5敲除（SLC1A5^?/?）、SLC1A5^flox/flox（SLC1A5^fl/fl）或CD8⁺ T细胞特异性SLC1A5条件性敲除（SLC1A5^cko）小鼠体内，随后进行L-ky处理，以研究SLC1A5^cko对L-ky介导的肿瘤发生和T细胞耗竭的影响。通过液相色谱/质谱和生物信息学方法探讨了犬尿氨酸通路中的核心转录因子AHR的相互作用蛋白。

结果

在TEX中SLC1A5表达上调，且在L-ky处理后CD8⁺ T细胞中的表达量呈剂量依赖性增加。在SLC1A5^?/?和SLC1A5^cko小鼠中，LLC细胞的肿瘤发生活性受到抑制，同时肿瘤内的T细胞活性增强。从SLC1A5^cko小鼠中提取的CD8⁺ T细胞在体外表现出较低的L-ky摄取能力和增强的细胞毒性。从机制上讲，AHR招募染色质修饰酶FANCD2来增强SLC1A5的表达，从而促进T细胞中的染色质可及性和细胞耗竭。

结论

本研究表明，SLC1A5在TEX中上调，它通过AHR-FANCD2轴介导的染色质重塑来调节犬尿氨酸代谢并诱导T细胞耗竭。