海洋来源的Trichodermamide B通过抑制过氧化氢酶（catalase）进而诱导细胞凋亡，从而抑制前列腺癌的进展

《Cell Communication and Signaling》：Marine trichodermamide B inhibits prostate cancer progression via catalase inhibition-induced apoptosis

前列腺癌化疗耐药问题亟待解决，本研究发现三棋菌酰胺B通过抑制催化酶活性打破氧化平衡，引发ROS积累和氧化应激，同时抑制雄激素受体（AR）活性及靶基因表达，诱导癌细胞凋亡，在2D和3D细胞模型及啮齿类、斑马鱼模型中均显示显著抗前列腺癌效果。

　　

摘要

背景

前列腺癌是男性癌症相关死亡的主要原因之一，常常会对传统治疗方法产生抗性，因此需要发现新的治疗靶点。过氧化氢酶在维持细胞氧化还原平衡中起着关键作用。抑制过氧化氢酶会破坏氧化平衡，导致氧化应激和细胞死亡，这使得过氧化氢酶成为癌症治疗的一个有前景的靶点。本研究探讨了三萜酰胺B在靶向前列腺癌细胞中由过氧化氢酶诱导的凋亡方面的抗癌作用及其作用机制。

方法

使用多种前列腺癌细胞系（包括LNCaP、22Rv1、PC-3和DU145）评估了三萜酰胺B的抗癌活性。通过细胞活力测定法评估其细胞毒性，同时利用克隆形成试验来测量该化合物抑制细胞集落形成的能力。通过LNCaP-3D模型研究了其对3D细胞球生长的影响。使用流式细胞术分析细胞周期停滞和凋亡诱导情况。进行分子对接研究以预测三萜酰胺B与过氧化氢酶之间的相互作用。通过无细胞过氧化氢酶酶活性测定法检测三萜酰胺B在体外对过氧化氢酶活性的抑制作用。使用蛋白质组分析试剂盒和免疫印迹技术验证过氧化氢酶表达的抑制情况。此外，还通过Western blot和qPCR方法研究了其对雄激素受体（AR）活性及其靶基因（KLK3和TMPRSS2）的影响。通过斑马鱼和小鼠异种移植肿瘤模型确认了其体内疗效。

结果

三萜酰胺B对所有测试的前列腺癌细胞系均表现出较强的细胞毒性，在22Rv1和PC-3细胞中显著抑制了克隆集落的形成。它还抑制了LNCaP-3D细胞球的生长，表明其能够同时作用于2D和3D癌症模型。流式细胞术显示三萜酰胺B可诱导细胞周期停滞和凋亡。分子对接研究预测三萜酰胺B与过氧化氢酶之间具有很强的结合亲和力。实验数据证实了这一点，即三萜酰胺B在体外以剂量依赖的方式抑制过氧化氢酶的酶活性。这种抑制作用导致氧化还原平衡紊乱、活性氧（ROS）积累和强烈的氧化应激。在依赖AR的LNCaP细胞中，三萜酰胺B抑制了AR活性并下调了AR靶基因的表达。利用斑马鱼和小鼠异种移植模型进行的体内研究进一步验证了其抗癌疗效。

结论

三萜酰胺B通过靶向过氧化氢酶并介导过氧化氢酶轴与AR信号轴之间的相互作用，在前列腺癌细胞中诱导氧化应激和凋亡。其在体外和体内模型中的疗效表明其作为前列腺癌治疗新候选药物的潜力。