代谢物α-酮戊二酸通过去甲基化酶TET2诱导依赖于AIM2的PANoptosis（程序性细胞死亡）

《Cell Communication and Signaling》：The metabolite α-ketoglutarate induces AIM2-dependent PANoptosis through demethylase TET2

α-KG通过激活AIM2-PANoptosome促进脓毒症巨噬细胞死亡，其机制涉及TET2介导的AIM2启动子去甲基化，IDH1抑制可逆转病理过程。

　　

摘要

虽然α-酮戊二酸（α-KG）传统上被认为是一种抗炎代谢物，但我们发现它在败血症期间却起着推动病理炎症的矛盾作用。本研究揭示了α-KG的这一特性：作为一种在三羧酸循环（TCA）中升高的中间产物，α-KG通过激活“缺失于黑色素瘤2”（AIM2）-PANoptosome通路来促进炎症性巨噬细胞的死亡。通过使用临床样本和实验模型，我们证明了可穿透细胞膜的α-酮戊二酸衍生物二甲基-α-酮戊二酸（DM-α-KG）会加剧脂多糖（LPS）诱导的组织损伤和细胞死亡；而异柠檬酸脱氢酶（IDH1）的抑制剂（IDH-305）或基因敲除则能降低α-KG水平并起到保护作用。从机制上讲，α-KG增强了Ten-eleven转位蛋白2（TET2）的双加氧酶活性，使其更易结合到AIM2启动子上，减少DNA甲基化并增加AIM2的表达，从而触发PANoptosome的组装。这一通路的病理生理意义通过TET2抑制剂（二甲基氧杂丙基甘氨酸，DMOG）或AIM2基因敲除后炎症减轻得到了验证。这些发现表明α-KG是败血症中的一个关键免疫代谢调控节点，它通过TET2介导的AIM2表观遗传调控机制来许可炎症性细胞的死亡。我们的工作不仅阐明了败血症发病机制中的新型α-KG/TET2/AIM2信号通路，还突出了针对这一通路调节免疫反应的治疗潜力。

图形摘要

在败血症中，LPS刺激会上调IDH1的表达，导致α-KG积累。α-KG的增加增强了TET2的双加氧酶活性，并促使TET2结合到AIM2启动子上，进而催化局部DNA的去甲基化并促进AIM2的转录。上调的AIM2蛋白随后招募适配器ASC来组装PANoptosome，这是一种整合了来自凋亡、坏死性和焦亡途径的关键效应分子的多蛋白复合体。该复合体协同激活了这三种程序性细胞死亡方式，最终导致PANoptosis的发生，这是一种强效的炎症性细胞死亡机制。最终，这种信号级联反应会加剧多器官损伤，这是严重败血症的典型特征。