在十名疑似威尔森病的厄瓜多尔患者中发现的遗传学证据

《Human Genomics》：Genetic findings in ten Ecuadorian patients with suspected Wilson’s disease

Wilson病在厄瓜多尔人群中的分子诊断与遗传多样性研究。通过全外显子测序发现6例ATP7B致病突变纯合/杂合，识别出地区复现突变c.2052dupC和c.2012_2013insAT，并证实1例无编码区变异患者存在ATP7B表达显著降低（9.8倍），为少数族裔 Wilson 病诊断提供分子证据。

　　

摘要

背景

威尔森病是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由ATP7B基因的变异引起，导致铜在体内积累并引发多系统损伤。由于其临床表现的多样性以及代表性不足人群中遗传数据的有限性，该病的诊断常常被延误。

方法

我们使用全外显子测序（WES）对10名疑似患有威尔森病的厄瓜多尔患者进行了研究，这些患者被选中是为了能够同时评估ATP7B基因及其他与威尔森病相似表型相关的代谢基因。变异的解释遵循了HGNC和ACMG/AMP的指南。通过对9名患者进行ADMIXTURE和PCA分析，并参考了来自非洲、欧洲和美洲原住民群体的968个个体的参考基因组，对其祖先背景进行了研究。对于一名没有可识别编码区变异的患者，通过RT-qPCR技术对其ATP7B基因的表达进行了定量检测。

结果

6名患者为致病性或可能致病的ATP7B基因纯合子，2名为复合杂合子。反复出现的等位基因c.2052dupC p.(Met685*)（瓜亚基尔）和c.2012_2013insAT p.(Met671Ilefs*)（卡尼亚尔/昆卡）的地理分布和祖先特征与厄瓜多尔已知的人口结构一致，但尚不足以推断出奠基者效应。其他发现的变异还包括c.3188 C > T p.(Ala1603Val)、c.3727 C > G p.(Leu1243Val)、c.2318G > A p.(Cys773Tyr)和c.2080 C > T p.(Arg694Trp)。其中一名没有检测到ATP7B编码区变异的患者表现出ATP7B基因表达量降低了约9.8倍，这支持了临床诊断结果。

结论

本研究为代表性不足人群中的威尔森病提供了综合的临床、分子和祖先背景分析框架。区域范围内反复出现的ATP7B基因变异的识别，加上临床表现的多样性，凸显了在混血人群中采用全面诊断方法的必要性。更大规模的研究结合分离分析和功能检测对于精确解释变异和改善拉丁美洲地区的分子诊断途径至关重要。