扩展导致复杂性痉挛性截瘫的HACE1功能丧失变异体的种类：文献综述及临床管理建议

《Human Genomics》：Expanding the repertoire of loss-of-function variants in HACE1 causing complex spastic paraplegia: literature review and recommendations on clinical management

本研究通过对五个不同族裔家庭的八例HACE1相关痉挛性截瘫患者进行全外显子测序，确认了多种LoF突变与该疾病及智力障碍等的关联，明确了表型谱特征并提出了临床管理建议。

　　

摘要

背景

HACE1编码一种含有HECT结构域和锚蛋白重复序列的蛋白质，该蛋白质能够调节多种小GTP酶的活性。这种蛋白质参与多种重要生理过程，如细胞分裂、蛋白质泛素化以及蛋白质定位。HACE1基因的双等位基因变异与痉挛性截瘫及精神运动迟缓相关，这些症状可能伴有或不伴有癫痫发作（MIM：616756）。此前已有报道指出，来自不同种族的32名患者携带多种类型的HACE1基因变异，包括功能丧失（LoF）型、错义突变型以及插入/缺失（indel）型变异。

结果

本研究分析了五个来自不同种族的家庭，共发现8例患者，年龄范围为4.5至31岁。这些患者表现出全身性发育迟缓、构音障碍、智力障碍、肢体痉挛以及癫痫发作等症状。外显子测序结果显示，所有家庭中的患者均携带HACE1基因的双等位基因或复合杂合子功能丧失突变： - 家族A：HACE1 (NM_020771.4)：c.2628-1G > C (p.(Ile877Tyrfs*58) - 家族B和C：c.1396 C > T (p.(Gln466*) - 家族D：c.2242 C > T (p.(Arg748*)/c.152 C > G (p.(Ser51*) - 家族E：c.355G > T (p.(Glu119*) 所有这些突变均与患者的临床表现一致，并根据ACMG标准被归类为致病性突变。

结论

本研究为文献中新增了8例由HACE1基因突变引起的痉挛性截瘫病例，使该疾病的总病例数达到22个家庭中的40例。通过整合我们研究队列的临床数据与已发表的报告，我们明确了与HACE1基因功能异常相关的表型特征，指出了表型之间的共性和差异性，并强调了在临床特征记录方面的不足。此外，本研究还提出了临床管理建议，并呼吁建立标准化的表型记录体系，以加强基因型与表型之间的关联研究。