癌症易感基因中的变异重新分类以及土耳其乳腺癌和结直肠癌患者的最新变异谱

《Human Genomics》：Variant reclassification in cancer susceptibility genes and an updated variant spectrum of Turkish breast and colorectal cancer patients

多基因检测在土耳其人群中的研究重新分类了415个不确定性意义变异，使乳腺癌患者阳性率提升3.7%，结直肠癌患者提升1.6%，并降低9%的不确定结果。研究强调病例对照设计对群体特异性变异解读的重要性。

　　

摘要

多基因面板检测（MGPT）是识别遗传性癌症背后致病性变异（PVs）的强大工具。然而，对意义不确定的变异（VUS）的临床解读仍是一个主要挑战，尤其是在人群基因组数据库中代表性不足的群体中。在这项研究中，我们分析了包含1293名乳腺癌（BC）患者、370名结直肠癌（CRC）患者和914名无癌对照者的土耳其队列中的25个癌症易感基因。与之前的研究相比，扩展的数据集使我们能够对种系变异进行更精细的分类。总共，我们识别出了217个不同的致病性变异和494个不同的意义不确定的变异。在乳腺癌患者中，致病性变异主要集中在BRCA1、BRCA2、PALB2、CHEK2和ATM基因中；而在结直肠癌患者中，致病性变异则主要集中在MLH1、MUTYH、MSH2和CHEK2基因中。值得注意的是，CHEK2是突变频率最高的基因之一，并且每个编码区域中包含的致病性变异和意义不确定的变异数量最多。鉴于土耳其人群在公共变异数据库中的代表性不足，以及人群和功能证据的不断积累，我们系统地重新评估了该队列最初数据冻结时报告的415个意义不确定的变异。重新分类后，有98个意义不确定的变异被重新归类为良性，16个被重新归类为致病性变异，这使得乳腺癌患者的阳性检测率提高了3.7%，结直肠癌患者的阳性检测率提高了1.6%，同时将所有研究组中的不确定结果减少了约9%。总体而言，这项研究强调了病例-对照设计在人群特异性变异解读中的重要性，并展示了系统重新分类如何显著提升多基因面板检测的临床实用性。这些发现有助于改善土耳其人群的遗传性癌症风险预测，并对未来变异重新分类框架的开发具有重要意义。