多组学分析和实验验证了线粒体脂质代谢基因ACSM5在肺腺癌中的肿瘤抑制作用及其对免疫微环境的影响

《Human Genomics》：Multi-omics analysis and experiments validate the tumor-suppressive role of mitochondrial lipid metabolism gene ACSM5 in lung adenocarcinoma and its impact on the immune microenvironment

本研究构建了基于线粒体脂质代谢（MTLM）的肺腺癌预后模型，整合ACSL4、ACSS3、CHPT1和ACSM5四个基因，其中ACSM5贡献度最高。模型验证显示高风险组患者生存期显著缩短，风险评分是独立预后因素，配套nomogram的AUC达0.712。进一步揭示核心基因调控网络及药物靶点，单细胞测序显示核心基因表达异质性，实验证实ACSM5抑制LUAD细胞增殖、侵袭和迁移。

　　

摘要

背景

肺腺癌（LUAD）是非小细胞肺癌中最常见的亚型，其特点是发病率高且预后较差。线粒体脂质代谢（MTLM）通过调节脂质分解和能量供应促进肿瘤增殖和药物耐药性，在多种癌症中与预后密切相关。然而，其对LUAD的具体影响尚未明确。

方法

从MitoCarta 3.0数据库和相关文献中提取了与MTLM相关的基因。利用Cox回归分析构建了一个四基因预后模型，并通过Shapley加性解释（SHAP）分析明确了各基因的贡献。该模型使用癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas）和基因表达组学数据库（Gene Expression Omnibus）进行了验证，并开发了一个结合临床特征的列线图。评估了免疫微环境特征和药物敏感性，从而识别出潜在的治疗药物。针对这些核心基因构建了竞争性内源性RNA（ceRNA）和转录因子（TF）调控网络。通过反向药理学和分子对接技术筛选出针对这些核心基因的药物成分。进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq），以分析不同细胞亚群中核心基因的表达情况。最后，研究了核心基因ACSM5在LUAD中的预后价值和免疫调控作用，并通过克隆形成实验和Transwell实验进一步验证了其功能。

结果

建立了一个包含ACSL4、ACSS3、CHPT1和ACSM5的MTLM相关预后模型，其中ACSM5对模型预测的贡献最大。高风险组的生存期明显短于低风险组，风险评分被确定为独立的预后因素。结合临床特征的列线图显示AUC值为0.712。不同风险组在免疫微环境和药物敏感性方面存在显著差异。ceRNA网络和TF调控网络揭示了核心基因的上游和下游靶标。反向药理学分析确定了影响CYP27A1基因的药物和成分。分子对接结果显示CHPT1与3-甲基胆蒽和阿兹treonam之间存在强结合。scRNA-seq揭示了单细胞水平上的核心基因表达模式。LUAD中ACSM5的高表达与良好的预后正相关，ACSM5被确定为LUAD的独立预后因素。实验结果表明ACSM5能够抑制LUAD细胞的增殖、侵袭和迁移。

结论

本研究开发的基于MTLM的四基因预后模型能有效预测LUAD患者的预后结果，其中ACSM5作为核心预后基因。该模型为LUAD的个性化治疗和精确预后评估提供了新的理论支持。