染色体外DNA驱动肝细胞癌的分子和临床异质性：一项多组学分析及预后模型的建立

《Human Genomics》：Extrachromosomal DNA drives molecular and clinical heterogeneity in hepatocellular carcinoma: a multi-omics analysis and prognostic model development

本研究通过分析TCGA数据库中肝细胞癌（HCC）患者的外源染色体DNA（ecDNA）特征，发现ecDNA阳性组存在更高血管侵袭、AFP水平及TP53突变，并激活增殖通路、减少基质浸润、增强免疫激活。利用LASSO和RSF算法筛选出RNF186、BMP6、AOC1、FBLL1、MYBL2、DNASE1L3六基因标志物，结合临床病理特征构建预后 nomogram，验证DNASE1L3在HCC中低表达并抑制Hep3B2.1-7细胞增殖迁移。

　　

摘要

背景

染色体外DNA（ecDNA）是癌症的一个新兴特征，它促进了肿瘤的演变和异质性。然而，ecDNA在肝细胞癌（HCC）中的分子特征和临床意义仍不完全清楚。

方法

本研究比较了癌症基因组图谱（TCGA）中ecDNA阴性和ecDNA阳性HCC的临床结果、基因组学、转录组学、蛋白质组学、肿瘤微环境以及药物靶点特征。接下来，使用最小绝对收缩选择算法（LASSO）和随机生存森林（RSF）算法筛选ecDNA基因特征。基于风险评分和临床病理特征构建并评估了一个诺模图（nomogram）。最后，通过体外实验验证了DNASE1L3的作用。

结果

ecDNA阳性肿瘤表现出更强的血管侵袭性、更高的AFP水平以及更多的TP53突变。这些肿瘤显示出独特的增殖途径激活、较少的基质浸润以及增强的免疫激活。我们验证的六基因特征（RNF186、BMP6、AOC1、FBLL1、MYBL2和DNASE1L3）在结合肿瘤分期后显示出强烈的预后价值。值得注意的是，DNASE1L3在HCC中表达下调，具有内皮细胞特异性，并能抑制Hep3B2.1-7细胞的增殖和迁移。

结论

本研究阐明了ecDNA阴性和ecDNA阳性HCC在分子和临床方面的差异，并建立了一个可用于患者预后的基因特征。这些发现加深了我们对ecDNA驱动的肿瘤异质性的理解，并为个性化HCC管理提供了潜在策略。