疑似胎儿小头畸形的遗传学特征及其预后意义：来自大型前瞻性队列研究的产前外显子测序证据

《Human Genomics》：Genetic architecture and prognostic significance of suspected fetal microcephaly: evidence from prenatal exome sequencing in a large prospective cohort

【字体：大中小】 时间：2026年02月17日 来源：Human Genomics 4.3

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　　胎儿小头畸形（FMIC）的孕前外显子测序研究表明，复杂型FMIC的分子诊断率（15.9%）显著高于孤立型（10.1%），且存在家族史者诊断率最高（26.7%）。该研究鉴定出6个新相关基因（TUBB2A, DUOX2, EBP, FAM111A, FGFR3, PEX1），揭示微cephaly可作为原发表型的分子机制，并发现神经发生与细胞外基质相关通路富集。HC标准差（-1SD）是独立预后预测因子（aOR=2.1）。

摘要

背景

胎儿小头症（FMIC）是一种神经发育障碍，其病因具有异质性，产前预后也不确定。产前和产后头围（HC）测量结果的差异可能会干扰基于超声的诊断，这凸显了进行基因分层分析以改进风险评估的必要性。

方法

这项前瞻性队列研究分析了2014年至2022年间收集的301例疑似FMIC胎儿的数据。对301例疑似FMIC且核型分析和染色体微阵列检测结果正常的胎儿进行了三联产前外显子测序（pES）。研究分析了诊断效率、分子谱型和通路富集情况，并进行了临床随访，以将基因发现与出生后的神经发育结果相关联。

结果

在41例病例（13.6%）中获得了分子诊断结果。复杂FMIC的诊断效率显著高于单纯FMIC（15.9% vs 10.1%，p < 0.01），在有家族史的病例中诊断效率最高（26.7%）。我们的发现扩展了六种基因（TUBB2A、DUOX2、EBP、FAM111A、FGFR3、PEX1）的产前表型谱系，表明在小头症以前被认为是次要或出生后出现的情况中，它可以是胎儿的主要表现特征。致病性变异主要富集在神经发生和细胞外基质相关通路中，提示细胞周期进展和突触发生可能受到调控异常的影响。重要的是，头围标准差（HC-SD）与诊断效率相关，并且如多变量分析所示，它是出生后预后的独立预测因子（aOR：每减少1个标准差，风险增加2.1倍；95%置信区间：1.5-3.0），而胎儿生长受限则不具有特异性。

结论

这项前瞻性队列研究提供了迄今为止最大规模的FMIC产前基因组和预后分析，揭示了潜在的基因型-表型关联、致病通路和预后标志物。这些发现有助于更好地理解FMIC的机制，并为产前遗传咨询和个性化风险评估提供了重要依据。

图形摘要

背景

胎儿小头症（FMIC）是一种神经发育障碍，其病因具有异质性，产前预后也不确定。产前和产后头围（HC）测量结果的差异可能会干扰基于超声的诊断，这凸显了进行基因分层分析以改进风险评估的必要性。

方法

这项前瞻性队列研究分析了2014年至2022年间收集的301例疑似FMIC胎儿的数据。对301例疑似FMIC且核型分析和染色体微阵列检测结果正常的胎儿进行了三联产前外显子测序（pES）。研究分析了诊断效率、分子谱型和通路富集情况，并进行了临床随访，以将基因发现与出生后的神经发育结果相关联。

结果

在41例病例（13.6%）中获得了分子诊断结果。复杂FMIC的诊断效率显著高于单纯FMIC（15.9% vs 10.1%，p < 0.01），在有家族史的病例中诊断效率最高（26.7%）。我们的发现扩展了六种基因（TUBB2A、DUOX2、EBP、FAM111A、FGFR3、PEX1）的产前表型谱系，表明在小头症以前被认为是次要或出生后出现的情况中，它可以是胎儿的主要表现特征。致病性变异主要富集在神经发生和细胞外基质相关通路中，提示细胞周期进展和突触发生可能受到调控异常的影响。重要的是，头围标准差（HC-SD）与诊断效率相关，并且如多变量分析所示，它是出生后预后的独立预测因子（aOR：每减少1个标准差，风险增加2.1倍；95%置信区间：1.5-3.0），而胎儿生长受限则不具有特异性。