使用全外显子测序技术对导致Meier–Gorlin综合征-7的罕见双等位基因CDC45变异进行分子诊断

《Human Genomics》：Molecular diagnosis of rare biallelic CDC45 gene variants causing Meier–Gorlin syndrome-7 using whole exome sequencing

本研究报道1例MGORS7胎儿，结合CMA和WES发现13q31.1q31.3微重复及CDC45基因复合杂合突变，其中同义突变c.1512C>T可能影响mRNA剪接，为遗传咨询提供新证据。

摘要

背景

Meier–Gorlin综合征-7（MGORS7）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由CDC45基因的纯合子或复合杂合子变异引起。本研究旨在报道两种罕见的CDC45基因变异以及一名具有多种超声异常胎儿的家族性13q31.1q31.3微重复现象。

方法

选取了一名具有多种超声异常的胎儿（包括颅缝早闭、小耳症、左拇指短指症、先天性心脏病等）进行基因分析。使用染色体微阵列分析（CMA）和qPCR技术检测拷贝数变异（CNVs）。通过全外显子组测序（WES）探究可能的分子病因。此外，还进行了mRNA剪接分析以揭示该同义变异的分子发病机制。

结果

通过CMA技术在胎儿的13q31.1q31.3区域检测到2.6 Mb的微重复，该重复片段来自临床特征正常的父亲。WES结果显示胎儿携带两种复合杂合子变异NM_001178010.2：c.[1512 C > T]和[326_329dup]，这两种变异分别来自其父母。后续的mRNA剪接分析表明，CDC45基因中的c.1512 C > T(p.H504=)同义变异可能影响mRNA剪接，但未能完成Sanger测序验证。

结论

我们的研究首次描述了MGORS7患儿中更为严重的颅骨异常（表现为巨头畸形），这可能为MGORS7的遗传咨询提供新的见解。CDC45基因中的c.1512 C > T(p.H504=)同义变异可能影响mRNA剪接，但需要进一步验证。