在mPFC（内侧前额皮质）中，胆囊收缩素的上调会导致神经连接蛋白3（Neuroligin 3）R451C敲入小鼠出现由社交挫败引起的焦虑易感性

《Molecular Autism》：Cholecystokinin upregulation in mPFC leads to social defeat-induced anxiety susceptibility in neuroligin 3 R451C knockin mice

焦虑是自闭症谱系障碍（ASD）中常见的共病，其神经机制尚未明确。本研究通过Neuroligin 3 R451C knockin（KI）小鼠模型，发现mPFC胆囊素（CCK）表达神经元密度在ASD模型中成年后持续升高，且SDS诱导的CCK分泌在KI小鼠中显著增强。靶向敲低CCK可改善KI小鼠的焦虑样行为，而WT小鼠过表达CCK则会模拟ASD焦虑表型。这些结果揭示了mPFC CCK信号紊乱可能通过应激反应介导ASD焦虑易感性的机制。

　　

摘要

背景

焦虑是自闭症谱系障碍（ASD）中一种普遍存在的、具有临床破坏性的共病症状，但其潜在的神经生物学机制尚未完全阐明。本研究旨在探讨胆囊收缩素（CCK）信号传导在中前额叶皮层（mPFC）中的失调如何介导ASD中的应激诱导焦虑倾向。

方法

利用Neuroligin 3 R451C敲入（KI）小鼠这一经过基因验证的ASD模型，我们通过免疫组化技术研究了mPFC中表达CCK的神经元的发育轨迹。我们进行了高架十字迷宫测试，以评估不同发育阶段的基线焦虑水平以及对社交挫败压力（SDS）的敏感性。同时，我们使用体内纤维光度测量法监测SDS诱导的mPFC CCK分泌动态。功能操作包括通过病毒介导的基因转移来靶向敲低或过表达mPFC兴奋性神经元中的Cck基因。

结果

我们发现mPFC中表达CCK的兴奋性神经元在发育过程中存在异常：在出生后早期其密度急剧增加，青春期时趋于稳定，而在成年野生型（WT）小鼠中通常会下降；然而，在成年KI小鼠中这种密度持续升高。与此异常现象一致的是，成年WT小鼠对社交挫败压力（SDS）的抵抗力更强，而KI小鼠在整个成年期都表现出较高的焦虑倾向——尽管它们在基线状态下没有焦虑表现。值得注意的是，SDS在成年KI小鼠中会引发快速且剧烈的mPFC CCK分泌增加，而WT对照组则反应迟缓且减弱。靶向敲低mPFC兴奋性神经元中的Cck基因显著改善了成年KI小鼠的SDS诱导焦虑行为，而成年WT小鼠中Cck的过表达则再现了焦虑表型。

局限性

所有实验均在小鼠雄性身上进行。鉴于ASD和焦虑障碍在性别上的显著差异，有必要进一步研究以确定女性是否也存在类似效应。

结论

这些发现表明，mPFC中CCK信号传导的失调可能是ASD中应激诱导焦虑的机制基础，并为理解该疾病相关的情绪脆弱性提供了神经生物学框架。