通过纠正再生障碍性贫血患者骨髓巨噬细胞的异常极化，可以改善造血功能

《Science China-Life Sciences》：Hematopoiesis could be improved by correcting aberrant bone marrow macrophages polarization in aplastic anemia patients

骨髓巨噬细胞极化异常与再生障碍性贫血发生相关，新型TPO受体激动剂hetrombopag通过激活PI3K/AKT通路纠正M1/M2失衡，改善造血和免疫调节功能。

　　

摘要

免疫介导的造血干细胞（HSCs）破坏是再生障碍性贫血（AA）最公认的发病机制；然而，免疫抑制治疗（IST）的不良治疗效果表明，AA的发病机制仍不清楚。我们之前的研究揭示，骨髓（BM）微环境中的M1型和M2型巨噬细胞（MΦs）对造血过程具有相反的影响，其异常极化与移植后造血功能恢复不良有关。为了确定异常的BM MΦs极化是否参与了AA的发生，我们建立了一个经典的AA小鼠模型，并进行了一项前瞻性病例对照研究，纳入了AA患者和年龄匹配的健康对照组（HCs）。通过流式细胞术分析了BM MΦs的极化情况，并通过RNA-seq、PCR和Western blot技术研究了其潜在机制。为了阐明促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）对BM MΦs极化的影响及其对造血和免疫系统的后续影响，我们建立了体外共培养实验，观察了用或不用新型TPO-RA药物hetrombopag（HET）处理的HSCs/T细胞和BM MΦs之间的相互作用。研究发现，在AA小鼠中观察到异常的BM MΦs极化现象，表现为M1型MΦs数量增加而M2型MΦs数量减少，同时伴有造血功能衰竭。同样，在AA患者中也观察到了这种异常的BM MΦs极化现象，这种极化与PI3K/AKT通路的下调有关。HET纠正了AA患者中BM MΦs的异常极化，从而改善了它们的功能，尤其是支持造血和调节免疫的能力，这可能与PI3K/AKT通路的激活有关。尽管还需要进一步验证，但我们的数据表明，BM MΦs极化的重塑可能是AA患者对HET和IST联合治疗反应更好的原因之一。