综述：肿瘤细胞周期调控：阶段特征、调控网络及信号通路干预策略的综合视角

《Molecular Biomedicine》：Tumor cell cycle regulation: integrated perspective of stage characteristics, regulatory networks, and signaling pathway intervention strategies

这篇综述系统阐述了细胞周期调控异常在肿瘤发生中的核心作用，聚焦于Cyclin-CDK-CKI轴的关键驱动功能。文章从转录调控、翻译后修饰、检查点机制等维度解析了肿瘤细胞周期的复杂调控网络，并探讨了与关键信号通路的交互作用。在此基础上，文章进一步评述了与细胞周期失调密切相关的临床生物标志物，以及靶向该周期及相关代谢通路的现有治疗策略（包括已获批药物和临床试验中的天然化合物），最后展望了基于多组学整合与系统生物学方法的精准肿瘤学未来发展。

　　

分子机器：驱动肿瘤细胞周期的引擎

在正常细胞中，细胞周期由一系列细胞周期蛋白（Cyclin）和细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）复合物精确控制，确保基因组完整性。其中，Cyclin D-CDK4/6复合物通过磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白（RB）启动细胞周期，促进G₁/S期转换；随后Cyclin E/A-CDK2进一步磷酸化RB，推动细胞通过S期和G₂期；最终Cyclin B-CDK1复合物驱动细胞进入并完成有丝分裂（M期）。肿瘤细胞则常常破坏这些机制，导致CDK过度活化、检查点被绕过，最终引发不受控制的增殖和恶性肿瘤。

G₁/S期：限制点的突破与失控

G₁/S转换期的限制点（R点）是细胞决定是否进行DNA复制的关键关卡。Cyclin D-CDK4/6复合物是该过程的核心分子调节器，它响应生长因子信号，启动RB的磷酸化。RB是E2F转录因子的主要抑制因子，未磷酸化的RB会与E2F结合并抑制其转录活性。Cyclin D-CDK4/6介导的初步磷酸化导致RB部分失活，E2F部分释放，启动早期基因表达。随后，Cyclin E-CDK2使RB发生超磷酸化，完全解除其对E2F的抑制，形成一个正反馈循环，驱动细胞不可逆地进入S期。肿瘤细胞通过破坏RB-E2F通路的核心功能（如RB1失活、Cyclin D1扩增或CDK4突变），逃逸限制点检查，迫使细胞进入失控的增殖周期。

S期：DNA复制与质量控制

S期以高保真的基因组复制为特征。Cyclin A-CDK2复合物是S期进程的核心调节因子，它通过磷酸化细胞分裂周期蛋白6（CDC6）促进其从细胞核转位至细胞质，并促进染色质许可因子1（Cdt1）降解，与geminin共同作用，阻止微型染色体维持蛋白复合物（MCM）在S期与染色质重新结合，从而防止DNA重新复制。Cyclin A-CDK2的活化依赖于由Cyclin H、CDK7和MAT1组成的CDK活化激酶（CAK）。此外，持续的RB磷酸化和E2F活化对于维持整个S期CDK2活性和DNA复制相关基因的表达也至关重要。DNA复制起始依赖于前复制复合体（pre-RC）的顺序组装，最终形成CDC45·MCM2-7·GINS解旋酶（CMG复合体）。肿瘤细胞中常伴随复制起始失控、复制叉稳定性受损和复制应激增加，靶向CDK7或CDK2等关键因子可选择性抑制肿瘤细胞增殖。

G₂/M期：启动有丝分裂的开关

G₂期是细胞为有丝分裂做准备的阶段，G₂/M检查点确保DNA复制完成且基因组完整后才进入M期。G₂/M转换的核心是Cyclin B-CDK1复合物（又称成熟促进因子，MPF）的激活。该复合物的活性受到WEE1/MYT1激酶（抑制性磷酸化）和CDC25磷酸酶（去磷酸化激活）的动态平衡调控。CDK1一旦被激活，会进一步激活CDC25并抑制WEE1，形成一个快速放大的正反馈回路，确保细胞快速、不可逆地进入M期。肿瘤细胞可能过表达CDC25以破坏G₂/M检查点，也可能依赖WEE1或CHK1来维持G₂期阻滞以修复DNA，这为靶向WEE1或CHK1的癌症治疗提供了理论依据。

M期：染色体分离与胞质分裂

M期是产生两个遗传相同子细胞的最后阶段。Cyclin B-CDK1复合物是有丝分裂进入和进程的主调控因子。CDK1的激活触发一系列事件，包括染色体凝聚、核膜破裂和纺锤体组装。纺锤体组装检查点（SAC）监控着丝粒-微管的正确连接，确保染色体精确分离。当所有染色体正确排列后，后期促进复合物与其共激活因子CDC20结合形成APC/C^CDC20，介导Cyclin B等的泛素化降解，导致CDK1失活。随后，蛋白磷酸酶2A（PP2A）-B55等被重新激活，系统性地去磷酸化CDK1底物，驱动姐妹染色单体分离、纺锤体伸长和胞质分裂，最终完成细胞分裂。肿瘤细胞中SAC组分（如BUB1、MAD2）失调、Cyclin B1过表达或APC/C功能受损，都会扰乱有丝分裂时相，导致染色体不稳定性（CIN）和非整倍性。

调控细胞周期的复杂网络

细胞周期的有序进行依赖于一个高度协调的多层次调控网络，包括转录调控、表观遗传修饰和非编码RNA机制。

转录调控

E2F-RB通路是G₁/S转换的中央调控枢纽。叉头框蛋白M1（FOXM1）是G₂/M期的关键转录调节因子，控制着Cyclin B1、CDK1、PLK1和Aurora激酶等靶基因的表达。MYC原癌基因通过招募组蛋白乙酰转移酶p300/CBP和转录延伸因子SPT5等，广泛促进细胞周期相关基因的转录。这些转录因子的异常活化在人类癌症中广泛存在。

表观遗传与转录后调控

DNA甲基化、组蛋白修饰和RNA m⁶A甲基化等表观遗传机制动态调节细胞周期基因的表达。例如，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A（CDKN2A）等肿瘤抑制基因启动子的异常高甲基化会破坏细胞周期检查点完整性。组蛋白H3第4位赖氨酸的三甲基化（H3K4me3）在Cyclin D1和Cyclin E1启动子区的富集驱动G₁/S进程。m⁶A修饰则通过影响RNA稳定性、翻译等过程调控细胞周期进程。

非编码RNA（ncRNA）通过调节mRNA稳定性、翻译和蛋白活性来精细调控转录输出。microRNA（miRNA）如miR-21、miR-222可通过抑制靶基因促进细胞周期进程，而miR-34c-5p等则通过抑制细胞周期蛋白诱导细胞周期阻滞。长链非编码RNA（lncRNA）和环状RNA（circRNA）常作为竞争性内源RNA，通过吸附miRNA来调控其靶基因的表达，从而影响细胞周期。

总结与展望

肿瘤细胞周期失调是一个涉及核心驱动因子、多层调控网络和检查点机制的复杂过程。深入理解这些机制不仅揭示了肿瘤发生的核心原理，也为开发靶向治疗策略提供了关键靶点。当前，针对CDK4/6、WEE1、CHK1、Aurora激酶等靶点的小分子抑制剂已在临床治疗中展现出潜力。未来，利用多组学整合与系统生物学方法，绘制肿瘤特异的细胞周期网络图谱，将有助于发现新的生物标志物和更有效的精准肿瘤学策略，克服现有靶向治疗的临床转化障碍。