《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：Potential risk signals for drug-related osteomyelitis: a comprehensive disproportionality analysis based on the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) database
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本文基于FDA不良事件报告系统（FAERS）大数据，采用报告比值比（ROR）、比例报告比值（PRR）等四种不均衡性分析方法，系统挖掘了药物诱发骨髓炎（Osteomyelitis, OM）的潜在风险信号。研究识别出卡格列净、阿仑膦酸、地诺单抗、甲氨蝶呤等20个独立风险药物，并分析了其发病时间特征，为临床早期识别和风险分层提供了关键线索。
在我们的骨骼系统与微生物世界之间，存在着一种微妙且时常激烈的对抗——骨髓炎（Osteomyelitis， OM），这是一种由细菌、真菌或分枝杆菌引起的骨骼感染和破坏性疾病。它不仅带来持续的炎症和骨质破坏，还给患者带来巨大的痛苦。传统的骨髓炎多继发于创伤、手术或因血管功能不全（如糖尿病足），但近年来，一个更为隐蔽的“推手”开始进入医学界的视野：我们日常用于治疗各种疾病的药物本身。
尽管已有研究提示某些药物与骨髓炎的发生有关，但对于绝大多数药物，其与骨髓炎之间的风险关联仍是一团迷雾。临床上，药物相关性骨髓炎因其诊断困难、病程迁延、治疗棘手，已成为一个严峻的挑战。更重要的是，其潜在的病理机制尚未被完全阐明，这使得预防和早期干预变得异常困难。为了揭开这层面纱，一项发表在《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》上的研究，利用来自美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System， FAERS）的海量数据，进行了一次大规模的“信号捕手”行动，旨在系统性地探测和评估哪些药物可能潜藏着诱发骨髓炎的风险信号。
研究人员采用了一种在药物警戒学中称为“不均衡性分析”（disproportionality analysis）的数据挖掘策略。他们提取了从2004年第一季度至2025年第二季度间FAERS数据库中所有与药物相关的骨髓炎报告。为了确保信号的稳健性，他们同时运用了四种经典的算法进行交叉验证：报告比值比（Reporting Odds Ratio， ROR）、比例报告比值（Proportional Reporting Ratio， PRR）、贝叶斯置信度传播神经网络（Bayesian Confidence Propagation Neural Network， BCPNN）和多项目伽马-泊松缩减器（Multi-Item Gamma Poisson Shrinker， MGPS）。此外，研究还通过单变量和多变量逻辑回归分析，在调整了年龄、性别等基本人口学因素后，进一步筛选出独立的潜在风险信号。研究还计算了药物使用到骨髓炎发病的中位时间，并对不同药物的发病时间进行了比较。
研究结果
一般特征
研究共提取了18，819份药物相关性骨髓炎报告。病例数量呈波动上升趋势，并在2018年达到峰值（2415例）。患者中位年龄为58.23岁，18-64.9岁年龄组占比最高（43.5%）。报告主要来自美国（60.1%）。超过一半（51.3%）的病例导致了住院，显示出该不良事件带来的沉重疾病负担。
与骨髓炎相关的药物
研究共识别出827种与骨髓炎报告相关的药物。其中，75种药物在至少两种算法中显示出阳性信号。尤为重要的是，有41种药物在所有四种算法中均呈阳性，显示出高度一致的关联信号。这些药物覆盖了广泛的治疗领域，包括抗骨质疏松药（如双膦酸盐类药物、RANKL抑制剂）、降糖药、糖皮质激素、抗微生物药、免疫调节剂和生物制剂等。
潜在风险信号
通过严格的统计学筛选（病例数>100， ROR的95%置信区间下限>1，校正后p值<0.01），并在多变量逻辑回归模型中调整年龄和性别后，研究最终确定了20个与药物相关性骨髓炎报告显著相关的独立潜在风险信号。这些药物包括卡格列净（canagliflozin）、唑来膦酸（zoledronic acid）、阿仑膦酸（alendronic acid）、地诺单抗（denosumab）、帕米膦酸（pamidronic acid）、英夫利昔单抗（infliximab）、甲氨蝶呤（methotrexate）、托法替尼（tofacitinib）、贝卡普勒明（becaplermin）、霉酚酸（mycophenolic acid）、利妥昔单抗（rituximab）、阿巴西普（abatacept）、托珠单抗（tocilizumab）、他克莫司（tacrolimus）、伊班膦酸（ibandronic acid）、泼尼松（prednisone）、戈利木单抗（golimumab）、利塞膦酸（risedronic acid）、人免疫球蛋白（immunoglobulin human normal）和奥瑞珠单抗（ocrelizumab）。用于预测的模型表现出中等判别能力，其ROC曲线下面积（Area Under Curve， AUC）为0.757。
药物使用至骨髓炎发病的时间间隔
药物相关性骨髓炎整体呈现延迟发生的特点。中位发病时间为350天，四分位距为87-800.75天，平均发病时间更是长达624天。仅有8.2%的病例发生在用药后的100天内。对不同药物的比较发现，卡格列净组发病时间相对较短，而阿仑膦酸和帕米膦酸则与更长的诱导期相关，这些差异具有统计学意义。
结论与讨论
这项基于FAERS数据库的大型不均衡性分析研究，为我们绘制了一幅关于药物相关性骨髓炎潜在风险的“信号地图”。研究不仅证实了既往文献中提及的部分高风险药物（如双膦酸盐类药物、SGLT2抑制剂），还识别出了一些尚未被广泛讨论的潜在关联药物（如多种免疫调节剂和生物制剂）。这揭示了药物相关性骨髓炎具有多药源性（polypharmacism）和机制异质性的特点。
从机制层面，研究者进行了深入的讨论。抗骨质疏松药物，特别是双膦酸盐，可能通过过度抑制骨重塑、影响局部抗感染能力等途径与骨髓炎及骨坏死（Osteonecrosis）相关联。广谱抗微生物药物则可能通过破坏正常菌群屏障、诱导耐药菌株过度生长或掩盖深层感染而间接促发骨髓炎。至于降糖药（尤其是SGLT2抑制剂如卡格列净）的相关性则更为复杂，一方面可能与其基础疾病——糖尿病本身即是骨髓炎的最高风险因素有关（糖尿病足、血管病变、免疫功能受损）；另一方面，也可能与这类药物可能增加泌尿生殖道感染风险，进而通过血行播散有关。
研究对发病时间的分析为临床风险监测提供了重要洞见。药物相关性骨髓炎多表现为中长期累积性不良反应，这提示临床医生对使用高风险药物的患者需要进行长期、持续的症状监测和评估，而非仅在用药初期。不同药物发病时间的差异，也暗示了可能需要针对性地制定时间特异性的监测策略。
然而，必须强调的是，本研究基于自发报告系统，其结果仅为假设生成性质。FAERS数据库固有的局限性，如报告偏倚、缺乏用药人群分母、无法控制混杂因素（特别是“适应证混杂”，即治疗糖尿病或骨质疏松的药物本身是用于高风险人群）等，意味着这些关联信号不能直接等同于因果关联或用于量化实际风险。它们更像是指向潜在问题的“警报”，其真正的临床意义和风险大小，有待通过设计更严谨的流行病学研究（如队列研究、病例对照研究）、结合电子健康记录（Electronic Health Record， EHR）的深度分析以及基础机制研究来进一步验证。
总而言之，这项研究系统地梳理了药物相关性骨髓炎的潜在风险信号谱，为后续的深入研究、临床警觉和药物安全监测提供了关键的数据支持和方向指引。它标志着我们在理解药物这一“双刃剑”对骨骼健康复杂影响的道路上又前进了一步，并呼吁着一个更精准、更个体化的下一代药物警戒（pharmacovigilance）范式的到来。
