《Scientific Reports》：Synaptic and cytoskeletal CSF signatures of motor neuron disease: the role of cyclase-associated protein 2
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本研究聚焦于运动神经元病的病理机制探索。为解决该领域突触病理生物标志物稀缺的现状，研究人员开展了一项针对细胞骨架调节蛋白CAP2的脑脊液水平分析。研究证实，MND患者脑脊液中CAP2水平显著升高，并与tau蛋白标志物而非神经丝轻链或胶质纤维酸性蛋白相关，提示CAP2可作为反映MND突触功能障碍的独立指标。这一发现为构建MND多标志物诊断模型及深入理解其突触病理提供了新见解。
运动神经元病是一种进展迅速且致命的神经退行性疾病，以运动神经元的进行性丧失为主要特征。尽管科学家们在理解其遗传基础和部分病理过程方面取得了进展，但该病的早期诊断、精准分型和有效预后评估仍然面临巨大挑战。传统的临床评估手段存在主观性和滞后性，而脑脊液中已有的生物标志物，如神经丝轻链，更多反映的是轴突损伤，对于疾病早期就可能发生的、更为精细的突触功能障碍，我们仍然缺乏敏感且特异的检测指标。这好比我们只能看到“电线杆”（神经元胞体）是否倒塌，却难以精准探测“电线连接头”（突触）的早期损坏情况。因此，寻找能够反映突触病理的新型生物标志物，成为打开MND精准诊疗大门的一把关键钥匙。
就在这样的背景下，一项发表于《Scientific Reports》的研究将目光投向了一个名为环化酶关联蛋白2（CAP2）的分子。CAP2是一种与肌动蛋白细胞骨架相互作用的蛋白，在调节突触棘（神经元树突上的微小突起，是形成突触的关键结构）的可塑性中扮演重要角色。此前的研究暗示它可能与阿尔茨海默病的突触功能障碍有关。那么，这个在突触“微建筑”中忙前忙后的“管家”，是否也在运动神经元病的舞台上留下了异常的踪迹呢？为了回答这个问题，研究人员开展了一项探索性研究。
研究人员主要采用了高灵敏度的免疫学检测技术对脑脊液样本进行分析。具体而言，他们利用酶联免疫吸附测定（ELISA）、Lumipulse平台以及单分子阵列（SIMOA）技术，定量检测了60名MND患者和40名健康对照者脑脊液中的一系列标志物，包括胶质纤维酸性蛋白（GFAP，反映星形胶质细胞活化）、神经丝轻链（NfL，反映轴突损伤）、磷酸化tau蛋白（p-Tau181）和总tau蛋白（t-Tau，与神经变性相关）、CAP2以及突触小体相关蛋白25（SNAP-25，一种突触前末梢蛋白）。
MND患者中CSF生物标志物的水平
分析结果显示，与健康对照组相比，MND患者的脑脊液中，GFAP、NfL、t-Tau和p-Tau181的水平均显著升高，这印证了MND中存在神经炎症、轴索损伤和tau病理。与此同时，研究的目标分子CAP2的水平在MND组中也显著升高。相反，另一个突触蛋白SNAP-25的水平则降低了。
CAP2与其他CSF生物标志物的相关性
进一步的关联分析揭示了CAP2的独特模式。CAP2的水平与t-Tau和p-Tau181呈正相关，但与反映轴突损伤的NfL和反映胶质活化的GFAP没有显著相关性。这表明CAP2的升高可能与tau蛋白相关的病理过程联系更紧密，而非单纯的神经纤维断裂或胶质细胞反应。
CAP2与疾病临床特征的关系
研究人员还将生物标志物与患者的临床特征进行了比对。结果显示，NfL水平在上运动神经元 predominant（ predominant意为“主导的”）的病例中更高，并且能够预测更快的疾病进展和更差的生存期，这与之前的研究一致。然而，CAP2的水平在不同疾病亚型（如经典肌萎缩侧索硬化、原发性侧索硬化等）之间没有差异，也与疾病的严重程度（通过ALS功能评定量表修订版评估）和生存期无关。
CAP2在组合生物标志物小组中的表现
最后，研究通过多变量模型分析评估了CAP2的独立贡献。即使在校正了NfL、GFAP和tau蛋白的影响后，CAP2仍然与MND的诊断显著相关。这强有力地表明，CAP2为MND提供了独立于神经元损伤、胶质细胞活化和已知突触前标志物（SNAP-25）之外的额外信息。
综上所述，这项研究首次在MND患者的脑脊液中鉴定出细胞骨架调节蛋白CAP2水平的升高。关键结论在于：CAP2的增加与MND相关，并且这种关联独立于常规的神经元损伤（NfL）、胶质细胞活化（GFAP）和部分突触（SNAP-25）标志物，主要与tau蛋白病理相关。然而，与具有预后价值的NfL不同，CAP2的水平不随疾病亚型或严重程度而变化，因此其临床价值可能更侧重于病理机制的揭示而非病情监测。
这项研究的意义重大。它成功地将一个在基础神经生物学中已知的突触细胞骨架调节因子，转化为在人类神经退行性疾病脑脊液中可检测的生物标志物。研究结果提示，CAP2可能标志着MND中一种特定类型的、与tau病理相关的突触细胞骨架功能障碍。这为理解MND复杂的突触病理机制开辟了新视角。未来，将CAP2纳入包含NfL、GFAP、tau等多标志物的检测组合中，有望构建更全面的MND病理图谱，不仅有助于在疾病早期识别出特定的病理亚型，也可能为开发针对突触细胞骨架稳定性的新型治疗策略提供靶点和评估工具。
