《Scientific Reports》：Cost-effectiveness of cabozantinib versus placebo for advanced neuroendocrine tumors from crossover-adjusted analysis in the United States and China
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本研究针对cabozantinib治疗晚期神经内分泌肿瘤(NETs)的成本效益开展评估。研究者从美国及中国医保视角，构建Markov状态转换模型，分析其增量成本效益比(ICER)等指标。结果显示，cabozantinib对胰腺NET(PNET)患者具有成本效益(中国ICER: $11,095.91/QALY；美国ICER: $24,571.17/QALY)，但对胰外NET(EPNET)则不具成本效益，且高交叉率可能影响不同经济评估指标间的一致性。此为首项同时评估美中两国cabozantinib经济性的研究。
神经内分泌肿瘤（NENs）是一组起源于神经内分泌细胞的异质性肿瘤，可发生在全身多处，其治疗一直是临床上的挑战。近年来，靶向药物为晚期患者带来了新的希望，其中卡博替尼（cabozantinib）作为一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，在关键临床试验中显示出显著延长晚期神经内分泌肿瘤患者无进展生存期（PFS）的疗效。然而，新药往往伴随高昂的费用，这给患者个人和医疗保障体系带来了沉重的经济负担。尤其是在不同国家和地区，由于医疗支付能力、医保政策、药品定价和临床实践模式的差异，同一种药物的经济性评价结果可能大相径庭。因此，从药物经济学的角度，科学评估卡博替尼在特定医疗环境下的“性价比”，对于指导临床合理用药、优化医疗资源配置以及医保决策具有至关重要的意义。针对这一现实需求，研究人员开展了一项开创性的研究，首次从美国和中国这两个全球最重要且体系迥异的医疗市场视角，系统评估了卡博替尼对比安慰剂治疗晚期神经内分泌肿瘤的成本效益。该研究近期发表在《Scientific Reports》期刊上。
为回答上述问题，研究团队主要采用了以下关键技术方法：首先，基于关键的III期临床试验数据，构建了一个Markov状态转换模型来模拟疾病进展和患者生存结局。其次，研究纳入了来自美国和中国的真实世界成本、效用（健康相关生活质量权重）数据，以及来自临床试验的疗效参数（如PFS和总生存期OS）。第三，研究特别处理了临床试验中安慰剂组的高交叉率问题（即对照组患者后续接受了活性药物治疗），通过调整分析来校正其对生存获益估计的潜在影响。最后，研究进行了广泛的敏感性分析，包括单因素敏感性分析和概率敏感性分析（PSA），以评估结果的不确定性。
研究结果
模型结构与人群：研究开发了一个包含三个健康状态（无进展疾病、进展后疾病、死亡）的Markov模型，模拟时限为终身。研究评估了两个独立的患者队列：胰腺神经内分泌肿瘤（PNET）队列和胰外神经内分泌肿瘤（EPNET）队列。
成本效益主要结果：
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在PNET队列中，卡博替尼显示出较好的成本效益前景。在中国情境下，其增量成本效益比（ICER）为每获得一个质量调整生命年（QALY）需11,095.91美元，低于中国的支付意愿阈值（WTP, $40,354.27/QALY），增量净健康收益（INHB）为0.06 QALYs，增量净货币收益（INMB）为2,497.95美元，PSA显示其具有成本效益的概率为52.39%。在美国情境下，卡博替尼带来了0.09 QALYs的增量健康获益，增加成本2,334.04美元，ICER为每QALY 24,571.17美元，远低于美国的WTP阈值（$150,000/QALY），INHB为0.08 QALYs，INMB为11,914.62美元，PSA概率为52.48%。
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在EPNET队列中，卡博替尼的经济性较差。在中国，ICER为每QALY 78,705.52美元；在美国，ICER高达每QALY 412,189.62美元，均超过了各自国家的WTP阈值，因此不被认为具有成本效益。
交叉率的影响分析：研究指出，PNET和EPNET对照组分别有41.00%和33.00%的患者交叉接受了卡博替尼治疗。这种高交叉率可能稀释了卡博替尼治疗组相对于纯安慰剂对照的生存优势，从而影响了ICER的估计。研究强调，在存在高交叉率的情况下，仅依赖ICER进行决策可能不够全面，需要结合INHB、INMB等其他经济评估指标以及敏感性分析结果进行综合判断。
敏感性分析：
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单因素敏感性分析：识别出对结果影响最大的几个参数，通常包括药品价格、效用值、PFS风险比（HR）等。在PNET队列中，结果对这些关键参数的变化相对稳健；而在EPNET队列中，ICER更容易超过WTP阈值。
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概率敏感性分析：通过模拟多次迭代，给出了治疗策略在不同WTP阈值下具有成本效益的概率，为决策提供了不确定性范围内的参考。
研究结论与讨论
本研究得出结论，卡博替尼用于治疗晚期胰腺神经内分泌肿瘤（PNET）患者时，无论从美国还是中国的医疗支付体系视角看，都可能是一种具有成本效益的治疗选择。然而，对于胰外神经内分泌肿瘤（EPNET）患者，在当前定价下，卡博替尼在两国均不具成本效益。这一差异主要源于药物在两类肿瘤中不同的临床疗效（表现为风险比HR的差异）以及由此带来的健康产出（QALYs）不同。
研究的重要意义在于多个方面。首先，这是首次同时从美国和中国的角度对卡博替尼治疗神经内分泌肿瘤进行经济评估，填补了该领域跨区域比较研究的空白，为全球不同地区的卫生技术评估（HTA）和医保决策提供了直接、可比的数据支持。其次，研究深入探讨并强调了临床试验中高交叉率对药物经济学评价结果的潜在影响。由于交叉治疗会模糊治疗组与对照组的生存曲线差异，传统的基于意向性治疗（ITT）分析的成本效益结果可能需要谨慎解读。本研究通过模型调整和分析，揭示了在比较ICER与INHB、INMB等不同经济指标时可能出现的差异，提醒未来研究者和决策者在类似情况下需要采用更全面的评估框架。
此外，研究结果具有明确的政策启示。对于PNET患者，医保决策者可以考虑将卡博替尼纳入报销目录，以惠及患者；对于EPNET患者，则可能需要与药企进行价格谈判，或寻找更精准的生物标志物来筛选可能获益的人群，以提高其经济性。最后，本研究建立的Markov模型和分析方法为评估其他神经内分泌肿瘤靶向药物或在不同医疗情境下的经济性提供了可借鉴的范例。总之，这项研究不仅回答了卡博替尼在特定国家和疾病亚型中“是否值得支付”的关键问题，也推动了药物经济学评价方法在复杂临床试验数据情境下的应用与发展。
