《Nature Communications》：GCN5 drives MASLD progression through LXRα/SREBP1c signaling pathway–mediated de novo lipogenesis
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为解决MASLD全球流行且缺乏有效靶向疗法的问题，研究人员围绕组蛋白乙酰转移酶GCN5开展了主题研究。结果表明，GCN5通过乙酰化SREBP1c启动子区组蛋白H3，驱动LXRα/SREBP1c信号通路介导的脂质从头合成(DNL)，促进MASLD进展。其抑制剂CPTH2与LXR激动剂T0901317联用，能协同减轻肝脏脂质沉积，为选择性抑制SREBP1c驱动的DNL而不损害LXRα介导的胆固醇逆转运(RCT)提供了新思路。
想象一下，全球近四分之一人口的肝脏正悄无声息地积累着过量的脂肪，这种状况被称为代谢相关脂肪性肝病(Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD)。它不仅是肝硬化、肝癌的重要前奏，更与心血管疾病、2型糖尿病等代谢综合征紧密相连，构成了巨大的全球健康负担。然而，面对如此普遍且危害严重的疾病，医学界却长期缺乏能够精准干预其核心发病机制的有效药物。现有的治疗策略多集中于生活方式干预或针对代谢综合征的并发症管理，对于肝脏内失控的脂肪生成这一根本环节，始终缺少一把能精准制动的“钥匙”。
问题的核心在于肝脏脂质代谢的精细调控网络。在MASLD的发生发展中，肝脏脂质从头合成(de novo lipogenesis, DNL)的异常活化是导致脂肪过度堆积的关键驱动力。其中，固醇调节元件结合蛋白1c (Sterol regulatory element-binding protein 1c, SREBP1c)作为转录因子，掌管着一系列脂肪生成基因的表达开关，是DNL的核心指挥官。而另一个重要的调控者——肝X受体α (Liver X receptor α, LXRα)，既能激活SREBP1c促进脂肪生成，又能启动胆固醇逆转运(reverse cholesterol transport, RCT)来清除多余胆固醇，扮演着“双刃剑”的角色。如何在不影响LXRα有益功能（如RCT）的前提下，选择性地关闭其促脂肪生成（即激活SREBP1c）的副作用，是药物研发面临的一大挑战。
此时，一类名为组蛋白乙酰转移酶(Histone acetyltransferases, HATs)的“基因开关调节师”进入了研究者的视野。它们通过给组蛋白“戴上”乙酰基团，改变染色质结构，从而轻松打开基因的转录。在众多HATs中，通用控制非阻遏蛋白5 (General control non-repressed protein 5, GCN5)已被发现在多种疾病进程中活跃，但其在MASLD中的具体角色却是一片迷雾。它会是那个连接LXRα与SREBP1c，并最终推动脂肪生成失控的关键节点吗？靶向GCN5，能否实现我们“选择性抑制”的梦想？为了回答这些问题，一支研究团队在《Nature Communications》上发表了他们的探索成果。
研究者们运用了多项关键技术来层层剖析GCN5在MASLD中的作用。他们首先在人类MASLD进展队列和小鼠模型中观察GCN5的表达变化。通过构建肝细胞特异性过表达或敲除GCN5的基因工程小鼠，并结合高脂饮食诱导的MASLD模型，在体内验证GCN5的功能。在机制层面，采用了RNA测序(RNA-seq)和代谢组学分析来全景式描绘GCN5调控的基因网络与代谢产物变化。同时，利用染色质免疫共沉淀(ChIP)等技术，直接探究GCN5如何通过乙酰化组蛋白H3来影响SREBP1c基因的转录。最后，在细胞和小鼠模型中，评估了GCN5特异性抑制剂CPTH2，以及CPTH2与LXR激动剂T0901317联合用药的治疗效果。
GCN5在人和小鼠MASLD进展中表达上调
研究人员发现，在从单纯脂肪变到脂肪性肝炎的人类肝脏样本中，GCN5的蛋白水平随着疾病严重程度而显著增加。同样，在高脂饮食喂养的小鼠肝脏中，GCN5的表达也呈现时间依赖性上调。这一现象提示，GCN5可能与MASLD的进展密切相关。
GCN5驱动MASLD发生发展
为了确认因果关系，研究团队构建了肝细胞特异性过表达GCN5的转基因小鼠。结果显示，即使给予正常饮食，这些小鼠的肝脏也出现了显著的脂肪变性、炎症和纤维化标志物升高，即加速了MASLD的全谱系进展。相反，在肝细胞中特异性敲除GCN5，则能显著减轻高脂饮食诱导的小鼠肝脏脂肪堆积、炎症和胰岛素抵抗。这些遗传学实验证明，GCN5是MASLD的一个关键驱动因子，而非其同源物p300/CBP相关因子(PCAF)。
药理抑制GCN5可缓解MASLD
研究者进一步使用了小分子化合物CPTH2，一种已知的GCN5抑制剂。在细胞模型中，CPTH2处理能有效降低由游离脂肪酸或LXR激动剂T0901317诱导的脂质积累。在动物实验中，给予高脂饮食小鼠CPTH2治疗，同样能显著改善肝脏脂肪变性、降低血清转氨酶水平和肝脏炎症因子表达。这为靶向GCN5治疗MASLD提供了药理学证据。
GCN5通过上调SREBP1c促进脂质从头合成
机制探索是本研究最核心的部分。RNA-seq和代谢组学分析揭示，GCN5过表达会全面上调脂肪合成通路基因，并改变相关的代谢物谱，特别是促进了DNL。进一步分析发现，SREBP1c及其下游靶基因（如FASN, ACC1）的表达在GCN5过表达的肝脏中显著升高。染色质免疫共沉淀实验则提供了直接的分子证据：GCN5被招募到SREBP1c基因的启动子区域，并通过其固有的乙酰转移酶活性，特异性乙酰化该区域的组蛋白H3。这种组蛋白修饰改变了染色质状态，为转录机器“敞开大门”，从而增强了SREBP1c的转录。
GCN5是LXRα诱导SREBP1c表达的关键介质
一个关键的发现是，GCN5介导了LXRα对SREBP1c的激活。当激活LXRα时，GCN5被招募到SREBP1c启动子的效率大大增加。反之，敲低或抑制GCN5，则能阻断LXRα激动剂诱导的SREBP1c表达及其下游的脂肪生成。这明确了GCN5在LXRα-SREBP1c信号轴中不可或缺的桥梁作用。
GCN5抑制剂与LXR激动剂协同治疗MASLD
基于上述机制，研究者提出了一个巧妙的联合治疗策略：既然GCN5介导了LXRα有害的促脂肪生成一面，那么在使用LXR激动剂（旨在发挥其有益的RCT等功能）的同时，联合使用GCN5抑制剂，就可能“扬长避短”。实验完美验证了这一设想：在细胞和小鼠模型中，CPTH2与T0901317的联合使用，在降低肝脏脂质沉积方面产生了显著的协同效应，效果优于单一用药。
本研究最终绘制出一幅清晰的分子图谱：在代谢压力下，肝脏GCN5表达增加，它作为LXRα下游的关键效应分子，被招募至SREBP1c基因启动子区，通过乙酰化组蛋白H3，打开SREBP1c的转录“开关”。高表达的SREBP1c进而启动全套脂肪生成程序，导致DNL失控和肝脏脂肪过度沉积，推动MASLD进展。
这项研究的深刻意义在于多个层面。首先，它首次明确了组蛋白乙酰转移酶GCN5是MASLD的一个全新致病因子和治疗靶点，丰富了人们对MASLD表观遗传调控机制的认识。其次，研究精准地揭示了GCN5作用于LXRα/SREBP1c信号通路的具体环节，即通过修饰染色质来调控SREBP1c转录，这为理解营养与信号如何通过表观遗传机制影响代谢提供了范例。最具转化医学价值的是，研究提出了“GCN5抑制剂联合LXR激动剂”的创新性治疗策略。该策略理论上能选择性抑制LXRα-SREBP1c轴驱动的有害脂肪生成，同时保留甚至增强LXRα介导的胆固醇清除等有益功能，解决了长期以来靶向LXRα治疗的困境。最后，临床前数据已证明联合用药的协同疗效，为开发治疗MASLD及其相关代谢并发症的新型药物带来了明确且充满希望的方向。
