《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Lipid metabolism in homeostasis and disease
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本文深入探讨了脂质代谢如何调控免疫细胞功能，并揭示其在癌症、心血管疾病、自身免疫病等多种疾病中的关键作用。综述系统阐述了循环脂质（如脂肪酸、胆固醇、胆汁酸）和膜脂质（如磷脂、鞘脂）通过多种信号通路（如PI3K/AKT、NFAT、S1PR）影响巨噬细胞、T细胞、B细胞、中性粒细胞等免疫细胞的增殖、分化、活化与功能。文章不仅回顾了脂质代谢研究的历史里程碑，还重点讨论了针对脂质代谢的治疗策略、全球临床试验进展及未来研究方向，为开发基于脂质代谢的免疫疗法提供了全面的理论基础和潜在靶点。
在我们的身体里，免疫细胞如同一支训练有素的军队，时刻保卫着健康。然而，这支军队的战斗力，却与一种看似普通的物质——“脂质”的代谢过程息息相关。脂质，包括脂肪酸、胆固醇、磷脂等，不仅是构建细胞膜的“砖瓦”和储存能量的“燃料”，更是调控免疫细胞行为的关键“信号兵”。当脂质代谢失衡，这支军队就可能失控，引发从癌症、心血管疾病到自身免疫病等一系列健康危机。
循环脂质如何指挥免疫大军？
血液循环中的脂质，是免疫细胞重要的营养和信号来源。它们主要分为三大类：脂肪酸、胆固醇及其衍生物、胆汁酸。
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脂肪酸的“双重角色”：短链脂肪酸（SCFAs，如丁酸、丙酸）主要由肠道菌群发酵膳食纤维产生，它们能像“调解员”一样，通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性或激活G蛋白偶联受体（如GPR43），来增强调节性T细胞（Treg）的功能，促进具有抗炎作用的M2型巨噬细胞极化，从而帮助维持免疫耐受、缓解炎症。相反，长链脂肪酸（LCFAs）则更为复杂。例如，富含于鱼油中的n-3多不饱和脂肪酸（PUFAs，如DHA、EPA）能够抑制T细胞过度活化，而某些饱和脂肪酸（SFAs，如棕榈酸）则会“煽风点火”，通过激活p38/MAPK等通路促进促炎的Th1和Th17细胞分化，或直接作为TLR的激动剂刺激巨噬细胞释放炎症因子，加剧免疫反应。
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胆固醇的“炎症开关”：胆固醇不仅关乎心血管健康，更是免疫反应的“调节器”。肝细胞合成的胆固醇释放入血，可被巨噬细胞等免疫细胞摄取。过量的胆固醇会在细胞内结晶，激活NLRP3炎症小体，导致白细胞介素-1β（IL-1β）等强效炎症因子大量释放，驱动动脉粥样硬化等疾病进程。在肿瘤微环境中，胆固醇积聚还会导致内质网应激，促使CD8+T细胞耗竭，削弱其抗癌能力。然而，胆固醇的某些氧化衍生物（如氧固醇）又能通过激活受体（如GPR183）引导T细胞迁移，促进生发中心反应和抗体产生，显示出其在体液免疫中的积极作用。
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胆汁酸的“肠道信使”：作为胆固醇的代谢产物，胆汁酸在肝脏合成后，进入肠道经微生物改造，形成多种次级胆汁酸，它们成了肠道免疫独特的“通信员”。例如，石胆酸（LCA）的衍生物3-氧代石胆酸（3-oxoLCA）能直接结合并抑制RORγt，阻止促炎的Th17细胞分化；而另一种衍生物异别石胆酸（isoalloLCA）则能促进Treg细胞的生成。相反，脱氧胆酸（DCA）则倾向于促进促炎的M1型巨噬细胞极化。因此，肠道菌群对胆汁酸的代谢重塑，深刻影响着肠道免疫的平衡，与炎症性肠病（IBD）等疾病密切相关。
细胞膜上的脂质如何传递战斗指令？
免疫细胞的细胞膜并非简单的屏障，其上富含的磷脂和鞘脂是接收和传递外界信号的关键“天线”和“开关”。
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磷脂的“信号传导链”：当T细胞或B细胞通过其受体（TCR/BCR）识别抗原时，会迅速激活磷脂酶C（PLC），将膜上的磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）水解为二酰甘油（DAG）和肌醇三磷酸（IP3）。IP3促使钙离子（Ca2+）内流，激活钙调磷酸酶（CaN），后者使活化T细胞核因子（NFAT）去磷酸化并入核，启动包括细胞因子基因在内的转录程序，主导T细胞的活化、增殖与分化（如Th1、Th2、Th17）。DAG则激活蛋白激酶C（PKC）等信号分子，同时也能被二酰甘油激酶（DGK）转化为磷脂酸（PA），精细调控信号的强度与持续时间。另一条关键通路是磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）通路。PI3K磷酸化PIP2生成PIP3，进而募集并激活AKT。活化的AKT通过磷酸化下游靶点如FOXO转录因子，调控细胞的代谢、存活、增殖和分化，在B细胞发育、DC细胞成熟及中性粒细胞功能中发挥核心作用。
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鞘脂的“细胞导航系统”：鞘脂代谢产物鞘氨醇-1-磷酸（S1P）是一种重要的信号脂质。它通过与细胞表面的S1P受体（S1PR1-5）结合，像“GPS信号”一样引导免疫细胞的迁移和归巢。例如，S1P-S1PR1轴是淋巴细胞从淋巴结和胸腺进入血液循环的关键信号。此外，S1P还能影响巨噬细胞的极化，促进其向抗炎的M2型转变，从而有助于缓解动脉粥样硬化等炎症性疾病。
总结与展望
脂质代谢与免疫功能的交织构成了一个复杂而精密的调控网络。从提供能量和生物膜组分，到作为信号分子直接调控免疫细胞的命运与功能，脂质在免疫稳态维持和疾病发生发展中扮演了不可或缺的角色。理解不同脂质种类、其代谢途径以及它们如何通过特定受体和信号通路（如TLR、GPCR、核受体）精确调控各类免疫细胞（巨噬细胞、T细胞、B细胞、中性粒细胞、DC细胞等）的行为，是揭示众多免疫相关疾病机制的关键。
这一领域的知识不仅具有重要的科学价值，更蕴含着巨大的转化医学潜力。靶向脂质代谢已成为治疗癌症、自身免疫病、代谢性疾病和神经退行性疾病的新策略。例如，调节肿瘤微环境中的胆固醇代谢以逆转T细胞耗竭，或使用特异性激动剂/拮抗剂干预S1P受体以调控淋巴细胞迁移，均已显示出临床前景。未来，随着脂质组学等技术的发展，发现新的脂质生物标志物，开发针对特定脂质代谢酶或通路的新型小分子药物、抗体或细胞疗法，将为诸多疑难疾病的治疗开辟全新途径。
