《Journal of Controlled Release》：Compacted solid implant formulations for long-term buprenorphine delivery
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阿片类成瘾治疗研究中开发了新型PLGA生物降解棒剂，通过热压成型（165-180℃）在4-16kg压力下压缩制备，减少孔隙形成以避免初始爆发释放。动物实验显示该制剂在鼠犬模型中可持续释放布丙诺啡超过3个月，血浆浓度维持有效治疗水平。研究重点突破现有PLGA制剂（如Sublocade）的1个月释放限制，通过优化工艺提高载药量至70%w/w，为临床提供无需手术取出且依从性更优的长效治疗方案。
安德鲁·奥特（Andrew Otte）| 金南·帕克（Kinam Park）
美国印第安纳州西拉斐特市普渡大学韦尔登生物医学工程学院（Purdue University, Weldon School of Biomedical Engineering），邮编47907
摘要
阿片类药物使用障碍（OUD）仍然是美国面临的一个重大公共卫生问题，而使用丁丙诺啡（一种μ-阿片受体部分激动剂）进行药物辅助治疗是有效管理的基石。目前市场上销售的长效丁丙诺啡产品通常能够提供1周或1个月的药物释放效果。本文描述了一种新型可生物降解的PLGA棒状制剂，该制剂能够实现至少3个月的丁丙诺啡持续释放。
聚乳酸-羟基乙酸酯（PLGA）和丁丙诺啡游离碱在165–180°C的温度下，通过压塑机在4–16公斤的压缩载荷下被热压成固体棒状。这种制剂策略的主要目的是通过减少孔隙的形成来降低传统PLGA系统常见的初始快速释放现象。由此制成的植入物含有70%（重量比）的丁丙诺啡，并且制造过程较为简单。
在大鼠和狗模型中的体内药代动力学评估显示，这种长效植入物能够维持血浆中丁丙诺啡浓度超过3个月。与现有产品相比，这些新型植入物可能提供更长的治疗覆盖时间，从而有可能提高患者的依从性和治疗效果。
引言
阿片类药物使用障碍（OUD）在美国仍然是一个严重的公共卫生危机，对个人、家庭和社区造成了巨大影响。尽管2023年的药物过量死亡人数从114,000人减少到2024年的约87,000人[1]，但每年的死亡负担仍然高得不可接受。OUD通常使用丁丙诺啡、美沙酮和纳曲酮等药物进行治疗[2]。丁丙诺啡是μ-阿片受体的部分激动剂，而美沙酮则是μ-、κ-和δ-阿片受体的全激动剂，相比丁丙诺啡，美沙酮具有更高的呼吸抑制和某些心理健康并发症的风险[3][4]。相比之下，纳曲酮是一种纯阿片受体拮抗剂。由于FDA持续鼓励开发新的基于证据的治疗OUD的方法[5]，因此选择丁丙诺啡作为本制剂开发研究的药物。
FDA批准用于OUD的丁丙诺啡产品包括口服制剂（如Subutex?和Zubsolv?以及Suboxone?和Bunavail?）以及长效注射剂，例如基于PLGA的Sublocade?和液体晶体制剂Brixadi?[6]。一种为期6个月的植入剂Probuphine?由于采用不可生物降解的乙烯-醋酸乙烯共聚物而于2020年退出市场[7][8]，其主要缺点是需要通过手术进行植入和取出。因此，下一代长效丁丙诺啡制剂应采用可生物降解的聚合物，从而无需在用药结束后进行手术移除。
Sublocade?由丁丙诺啡和PLGA（50:50比例）组成（乳酸：羟基乙酸酯=50:50），溶解在N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）中，可在一个月内释放100毫克（0.5毫升）或300毫克（1.5毫升）的丁丙诺啡[9]。另一种长效丁丙诺啡制剂Norvex?使用装载了药物的PLGA微粒，并涂覆了一层额外的PLGA膜以延长释放时间[10]。该制剂含有58毫克丁丙诺啡，目标每日释放量为1.45毫克，持续40天。然而，在一项人体药代动力学研究中，大约20天后血浆中的丁丙诺啡浓度降至0.6纳克/毫升以下。Norvex制剂可能需要进一步优化，例如通过减少初始快速释放或增加药物负荷，以实现临床上有用的1个月释放时间。
仍需要新型的基于PLGA的长效丁丙诺啡制剂，以便能够提供超过一个月的药物释放时间，从而提高患者的便利性和依从性。特别是对于OUD治疗而言，能够维持三个月或更长时间（≥3个月）释放的药物 depot 将具有显著优势。这种 depot 可以是长效注射剂或原位形成的微粒悬浮液，可以通过皮下或肌肉注射的方式给药，维持至少3个月的治疗血浆浓度。最近有研究报道，一种PLGA微粒制剂能够在Sprague–Dawley雄性大鼠体内保持丁丙诺啡血浆浓度超过1纳克/毫升超过100天[11]。或者，这种制剂也可以制成植入物，优选为圆柱形棒状，便于注射，放置在皮下或真皮下空间。
Brixadi?是一种长效丁丙诺啡制剂，采用了FluidCrystal?注射 depot 技术，其中丁丙诺啡溶解在一种脂质基液体中，这种液体在接触皮下液体时会自发形成纳米结构的液晶凝胶，从而控制释放速率[12]。每周剂型的成分包括无水乙醇和大豆磷脂酰胆碱/甘油二油酸酯，而每月剂型则包含NMP和大豆磷脂酰胆碱/甘油二油酸酯[13]。Brixadi的每周和每月剂型各有四种剂量强度，每月剂型的峰值浓度在给药后6–10小时出现，每周剂型则在24小时后出现。临床数据支持Brixadi的有效性：在一项关键的III期试验中，每周或每月使用的Brixadi在抑制非法阿片类药物使用方面与每日使用的丁丙诺啡/纳洛酮相当[14]。Brixadi总体耐受性良好，全身安全性与丁丙诺啡/纳洛酮相似。尽管有这些优势，但其给药间隔仍限于每周或每月一次，这表明仍需要能够维持更长时间（例如≥3个月）治疗水平的丁丙诺啡制剂，以进一步提高患者的依从性和治疗效果。
每个Probuphine植入物都是一个柔软、柔性的棒状乙烯-醋酸乙烯植入物，长度为26毫米，直径为2.5毫米，含有74.2毫克丁丙诺啡（相当于80毫克盐酸丁丙诺啡[15]。植入后，最初会有一个脉冲释放阶段，随后持续释放，直到6个月后取出植入物[16]。与口服制剂相比，这种植入物预计具有减少药物滥用风险、提高患者依从性、降低每日药物浓度波动等优点[17]。参加植入手术培训的人中，只有不到十分之一的人接受了单个植入物的植入[17]。植入物的取出过程增加了临床实施的复杂性，这也是其最终退出市场的原因之一。
除了PLGA微粒制剂外，本研究还探索了一种新的方法来开发能够持续释放丁丙诺啡至少3个月的制剂，特别关注减少初始快速释放、将药物负荷增加到制剂总重量的70%（重量比），并使用可生物降解的制剂。先前的研究表明，初始快速释放可能是由于水通过PLGA制剂中的孔隙渗透所致[18][19][20][21]。
在微粒制备过程中以及用于原位形成植入物的相转化过程中，通常会形成相互连接的孔隙。防止这些孔隙的形成仍然是一个挑战。例如，dolutegravir植入物采用了结合相转化和压缩的过程[22]。然而，由于这一过程的多步骤性质——特别是相转化步骤与残余溶剂和水的去除以及随后的压缩——在商业规模上实施可能较为困难。固体植入物的优势在于能够承载更高的药物负荷，可能具有更长的治疗时间和更少的给药次数，这得益于更高的固体分数、较低的孔隙率和植入物的几何形状/大小。然而，这些系统的缺点是，如Probuphine案例所示，所需的植入物体积和/或数量较大；最终可能需要进行门诊手术。Nexplanon和Vantas是两种几何形状相似的植入物（均为圆柱形棒状），基于它们长期的市场成功，证明了其临床实用性[23][24]。因此，一种能够提供≥3个月治疗效果的单个可生物降解棒状系统最终可能会为患者带来明显的治疗益处。
材料
丁丙诺啡盐酸盐（Buprenorphine HCl）从SpecGx, LLC购买。PLGA 85:15从Corbion购买（IV浓度分别为0.74、0.87或0.95 dL/g），PLGA 75:25从Durect购买（IV浓度分别为0.55–0.75或0.8–1.2 dL/g）。PLGA还从Ashland购买。PLGA-ester endcap 75:25的固有粘度（IV浓度）分别为0.21、0.52和0.94 dL/g，而PLGA 85:15的IV浓度分别为0.28和0.82 dL/g。
丁丙诺啡游离碱（FB）的制备和溶解度测量
通过将丁丙诺啡盐酸盐溶解在含有3%体积比甲醇的水中，制备出丁丙诺啡游离碱（FB）溶液，浓度为1.3%
结果
在含有0.05% Tween 20（PBST）和0.5%重量比十二烷基硫酸钠（SDS）的水中，测定了丁丙诺啡游离碱（FB）的溶解度。在PBST和0.5% SDS条件下的溶解度值分别为0.012±0.002毫克/毫升和0.416±0.003毫克/毫升。根据PBST的结果，这表明丁丙诺啡几乎不溶于水或完全不溶于水[29]；从长效释放的角度来看，这可能具有优势。图2展示了CSD制备的粉末X射线衍射图谱
讨论
Probuphine达到的平均稳态血浆丁丙诺啡浓度约为0.5–1.0纳克/毫升[38]。Probuphine适用于已经达到并在低至中等剂量下保持长期临床稳定性的患者，用于维持阿片类药物依赖的治疗[15]。相比之下，Sublocade的平均血浆丁丙诺啡浓度约为2纳克/毫升，适用于中度至重度阿片类药物使用障碍的治疗
CRediT作者贡献声明
安德鲁·奥特（Andrew Otte）：撰写——审稿与编辑、原始草稿撰写、方法学设计、研究实施、资金获取、数据分析、概念构思。金南·帕克（Kinam Park）：撰写——审稿与编辑、原始草稿撰写、方法学设计、研究实施、资金获取、数据分析、概念构思。
致谢
本研究得到了美国国家药物滥用研究所（U.S. National Institute on Drug Abuse, NIDA）的UH3DA048774和UG3DA059270项目以及普渡大学Ralph W. 和 Grace M. Showalter研究基金的支持。作者感谢Inotiv（印第安纳州印第安纳波利斯）进行了狗类研究和丁丙诺啡血浆分析工作。
