综述：用于生物医学应用的混合水凝胶：通过先进交联和纳米载体整合解决药物递送中的挑战

《Journal of Controlled Release》：Hybrid hydrogels for biomedical applications: Addressing challenges in drug delivery through advanced crosslinking and nanocarrier integration

本综述（Review）聚焦混合水凝胶（Hybrid Hydrogels）这一前沿递送平台，系统评述了其如何整合多种纳米载体（如PNPs、MNPs、脂质体等）并运用物理/化学交联策略，以应对亲脂药物（lipophilic drug）载递、稳定性和多重刺激响应性（multi-stimuli responsiveness）等关键挑战，旨在实现药物控释，并推动其在组织工程、癌症治疗等生物医学领域的转化应用。

混合水凝胶的设计策略与性能调控

传统水凝胶在生物相容性和局部给药方面优势显著，但在载递亲脂药物、维持长期稳定性及实现精细可控的刺激响应释放方面面临瓶颈。为此，混合水凝胶应运而生。其核心设计思路是将纳米载体整合到水凝胶网络中，形成功能协同的复合体系。纳米载体的嵌入策略多种多样，包括物理包埋、原位合成、共价结合、亲和吸附、层层自组装（Layer-by-layer, LbL）以及微凝胶/核壳结构的分隔化封装等。每种策略都在纳米载体固定、释放动力学、机械耦合及生产可扩展性等方面有不同的权衡。

纳米载体与水凝胶的协同释放机制

混合系统的药物释放行为由纳米载体和水凝胶基质的特性共同决定。关键的调控参数包括：纳米载体的流体动力学尺寸、表面电荷、疏水性、可降解性及其与水凝胶网络孔网大小的匹配度；水凝胶的交联密度、溶胀行为及降解动力学。释放机制主要分为扩散控制、降解控制或两者结合的模式。通常，初始阶段可能因表面吸附药物快速解吸而出现突释（burst release），随后进入由纳米载体或水凝胶降解主导的缓释阶段。定量模型，如Higuchi模型（扩散控制）、Korsmeyer-Peppas模型（用于区分扩散与溶蚀机制）等，为解析和预测释放行为提供了工具。性能指标上，不同纳米载体（如脂质体、聚合物纳米粒、金属纳米粒）在载药量、释放半衰期、机械增强效应（如通过存储模量G^/评价）及提高药物稳定性方面各具特色，其定量增益（如载药效率提升数倍、循环半衰期延长数倍）是评估其临床转化潜力的重要标尺。

聚合物纳米粒增强的水凝胶

将聚合物纳米粒（PNPs）如聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米粒、聚合物胶束、树枝状大分子（dendrimers）等引入水凝胶，能有效改善亲脂药物的载递。例如，壳聚糖包被的胰岛素/肝素钠纳米粒被封装入pH和淀粉酶响应的水凝胶中，实现了口服胰岛素的肠道靶向递送，有效缓解了大鼠的糖尿病症状。奥沙利铂（oxaliplatin）负载的单宁酸纳米粒掺入温敏水凝胶，通过腹腔注射显著抑制了结肠癌腹膜转移瘤的生长。此外，基于超支化聚合物的纳米复合材料可作为增韧剂，显著提升水凝胶的机械性能。聚合物囊泡（polymersomes）因其高稳定性，也为水凝胶提供了双阶段释放（快速/长效）的潜力，如在抗菌敷料中的应用。

金属纳米粒赋予水凝胶新功能

金属纳米粒（MNPs）如金、银、铁、二氧化锰（MnO₂）等，为水凝胶带来了独特的光、磁、催化等特性。例如，银纳米粒（AgNPs）掺入的水凝胶在近红外光照射下可产生光热效应，协同发挥抗菌和促进伤口愈合的作用。MnO₂纳米粒与光敏剂氯e6（Chlorin e6）共同负载于水凝胶中，可催化肿瘤微环境中的过氧化氢（H₂O₂）产生氧气，缓解肿瘤缺氧，增强光动力疗法（PDT）效果。四氧化三铁（Fe₃O₄）等磁性纳米粒的掺入，则使得水凝胶具备磁响应性，可用于组织工程中的细胞定向或磁热疗。

迈向临床转化的混合水凝胶

尽管混合水凝胶在实验室研究中展现出巨大潜力，但真正进入临床试验和获批上市的品种仍然有限。这主要归因于规模化生产复杂性、批次间一致性、长期生物安全性、以及降解产物毒性等转化挑战。未来的发展应聚焦于设计策略的简化，在满足功能需求的前提下追求最小化复杂性，并尽早将生产工艺和关键质量属性（CQAs）与监管要求（如FDA组合产品指南、ISO 10993标准）对齐。通过理性设计、定量评估和多学科合作，混合水凝胶有望为精准医疗和再生医学等领域提供更高效、安全的治疗解决方案。