蛋白质引导的右旋糖酐-PLGA纳米颗粒递送系统，旨在增强树突状细胞的摄取与成熟，从而提升癌症免疫治疗效果

《Journal of Controlled Release》：Protein Corona-guided delivery of dextran-PLGA NPs for enhanced dendritic cell uptake, maturation and improved cancer immunotherapy

【字体：大中小】 时间：2026年02月17日 来源：Journal of Controlled Release 11.5

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　　蛋白衣冠形成增强PLGA纳米颗粒对树突状细胞摄取及STING激动剂介导的免疫激活效果，抑制小鼠黑色素瘤生长。

安· Thi· Thanh· Vu | 普拉巴特·什雷斯塔 | 图-慧恩·勒·蒂 | 阿尼尔·吉里 | 康-燕·范 | 托娅·蒂·金·阮 | 金京·乔 | 塞霍·权 | 娜·京·李 | 英-善·洪 | 大圭·权 | 宋·松·康 | 智-宪·郑 | 西敏·玉

韩国大邱市凯明永大学药学院，邮编42601

摘要

蛋白质冠层（PC）的形成显著影响纳米颗粒（NPs）在生物流体中的行为；然而，其对免疫调节和治疗效果的影响尚未完全明了。纳米颗粒表面的葡聚糖涂层显示出良好的效果，包括激活补体系统和增强免疫细胞的摄取。干扰素基因刺激因子（STING）通路在协调先天性和适应性免疫中起着关键作用，这使得STING激动剂成为癌症免疫治疗的潜在候选药物。在本研究中，我们开发了载有SR717的葡聚糖涂层PLGA纳米颗粒（Dex-PLGA@SR717 NPs），以增强未成熟树突状细胞（iDCs）的摄取并促进肿瘤靶向的免疫激活。与人类血清（HS）孵育后，Dex-PLGA NPs形成了富含补体成分C3的蛋白质冠层，与未涂层PLGA NPs相比，其细胞内化效果更佳。通过体外研究证实，Dex-PLGA@SR717 NPs在促进iDC成熟和增强抗原呈递方面发挥了重要作用，这促进了T细胞的激活并对B16F10黑色素瘤细胞表现出显著的细胞毒性。生物分布分析显示，Dex-PLGA@SR717 NPs优先积聚在脾脏和淋巴结等免疫相关器官中，进一步支持了其免疫刺激潜力。在小鼠肿瘤模型中，静脉注射Dex-PLGA@SR717 NPs（10 mg/kg SR717）有效抑制了肿瘤生长，引发了强烈的抗肿瘤免疫反应。这些发现凸显了Dex-PLGA@SR717 NPs作为增强树突状细胞介导的癌症治疗纳米平台的潜力。

引言

树突状细胞是主要的抗原呈递细胞，负责启动适应性免疫。癌症疫苗旨在通过增强抗原呈递和激活树突状细胞（DCs）来利用免疫系统识别和消除肿瘤细胞[1][2][3][4]。理想的癌症疫苗应通过最大化肿瘤相关抗原向DCs的传递来促进DCs的成熟，并刺激包括CD4⁺辅助T细胞和CD8⁺细胞毒性T细胞在内的持续T细胞介导的免疫反应。这一连锁反应最终通过增强T细胞向肿瘤微环境（TME）的浸润来加强抗肿瘤免疫[5][6][7]。然而，由于无法诱导强烈且持久的免疫反应，传统癌症疫苗需要结合纳米技术策略来优化疫苗的递送和效果。

纳米疫苗作为一种有前景的方法出现，用于改进癌症免疫治疗，因为它们整合了抗原、佐剂和纳米载体成分[8][9][10]。通过增强免疫刺激剂向淋巴组织的靶向运输，纳米疫苗促进了抗原呈递细胞（APCs），主要是DCs的有效摄取。内化后，这些纳米疫苗通过主要组织相容性复合体（MHC）途径促进T细胞的激活和抗原呈递[11][12][13]。纳米疫苗佐剂在调节免疫反应方面起着关键作用，同时优化抗原递送。佐剂大致可分为两类：一类是增强抗原运输和分布的配方，如乳液、矿物盐、病毒颗粒和脂质体；另一类是免疫刺激分子佐剂，包括Toll样受体激动剂、细胞因子和干扰素基因刺激因子（STING）激动剂[13][14]。

其中，STING激动剂能够激活环状GMP-AMP合成酶（cGAS）-STING通路，这是调节先天性和适应性免疫的关键信号通路，因此受到了广泛关注[15][16][17][18]。cGAS识别胞质中的双链DNA（dsDNA），然后合成环状GMP-AMP（cGAMP），后者与STING结合并激活它。这种激活触发了一个涉及TANK结合激酶1（TBK1）和干扰素调节因子3（IRF3）的信号级联反应，导致I型干扰素（IFNs）和促炎细胞因子的产生。这些分子事件促进了DC的成熟、巨噬细胞向M1表型的极化以及CD8⁺ T细胞的激活，从而整体增强了免疫监视和抗肿瘤免疫[15][19]。

STING激动剂在癌症免疫治疗中具有巨大潜力；然而，其临床应用面临若干挑战，包括细胞摄取不良、快速系统清除和脱靶毒性[20][21][22]。为了克服这些限制，人们探索了基于纳米颗粒的递送系统来提高STING激动剂的稳定性、生物利用度和靶向免疫细胞的摄取[23][24][25][26]。然而，当纳米颗粒暴露于生物流体时，蛋白质冠层（PC）的形成显著影响纳米颗粒介导的免疫激活效率[27][28][29]。纳米颗粒的表面性质，包括电荷、疏水性和涂层材料，决定了PC的组成，最终影响免疫细胞相互作用和细胞摄取[30][31][32][33]。最近的研究表明，主要由α-1,6连接单元组成的葡聚糖在纳米颗粒上形成PC的过程中起着重要作用[34][35]。一些研究表明，葡聚糖通过凝集素途径增强补体系统的激活，促进免疫细胞对纳米颗粒的识别和摄取，从而更有效地靶向免疫细胞，提高治疗剂的整体递送和效果[36][37]。因此，理解和优化PC的形成以及葡聚糖在调节PC组成中的作用对于提高基于纳米颗粒的递送系统在癌症免疫治疗中的效果至关重要。

基于这些见解，本研究旨在通过开发载有STING激动剂SR717的葡聚糖涂层PLGA纳米颗粒（Dex-PLGA NPs）来增强DC介导的癌症免疫治疗。葡聚糖涂层用于调节PC的形成，从而增加补体的激活并随后增强DC对纳米颗粒的摄取。本研究进一步使用体外和体内黑色素瘤模型研究了Dex-PLGA@SR717 NPs对DC成熟、T细胞激活和抗肿瘤免疫的影响。通过利用STING激动剂的免疫调节作用并优化纳米颗粒与免疫细胞的相互作用，本研究旨在建立一个有效的纳米平台以增强癌症免疫治疗。

部分摘录

细胞培养

从6周大的C57BL/6 J小鼠（Orient Bio Inc., Seongnam, South Korea）中分离出的未成熟骨髓来源的树突状细胞（iDCs）在含有20 ng/mL GM-CSF（Biolegend, San Diego, CA, USA）的RPMI（Roswell Park Memorial Institute）1640培养基（Gibco, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA）中培养了六天。六天后获得了大量iDCs，其中超过90%的细胞对小鼠DC标志物CD11c呈阳性。

CD8a (Ly-2)

Dex-PLGA@SR717 NPs的合成和理化性质

PLGA NPs、Dex-PLGA NPs、PLGA@SR717 NPs和Dex-PLGA@SR717 NPs均通过纳米沉淀法成功合成。平均粒径分别为114.7 ± 2.2 nm、113.2 ± 3.5 nm、126.6 ± 1.8 nm和122.2 ± 1.0 nm，多分散性指数（PDI）分别为0.16 ± 0.01、0.07 ± 0.01、0.06 ± 0.07和0.12 ± 0.02（图1A和S1A）。所有纳米颗粒的表面电荷均为负值，分别为?54.0 ± 4.2 mV、?53.6 ± 4.5 mV、?53.4 ± 3.4 mV和?51.6 ± 2.0 mV。

讨论与结论

纳米技术与免疫治疗的结合为癌症治疗开辟了新途径，解决了抗原呈递不佳、免疫激活有限和肿瘤微环境抑制等关键问题[40][41][42]。本研究介绍了Dex-PLGA@SR717 NPs作为基于补体的纳米疫苗平台的发展，该平台利用PC形成的自然过程来增强DC的靶向性并促进强烈的抗肿瘤免疫反应。

CRediT作者贡献声明

安· Thi· Thanh· Vu：写作——审稿与编辑、软件使用、项目管理、方法论、研究实施、数据分析、概念构思。普拉巴特·什雷斯塔：写作——审稿与编辑、软件使用、项目管理、方法论、研究实施、数据分析、概念构思。图-慧恩·勒·蒂：软件使用、方法论。阿尼尔·吉里：软件使用、方法论。康-燕·范：软件使用、方法论。托娅·蒂·金·阮：软件使用、方法论。金京·乔：写作——审稿与编辑、软件使用