《Journal of Functional Foods》：Transcriptomic insights into the antidiabetic effects of mulberry leaf Fu brick tea in GK rats
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面对糖尿病这一全球性的代谢性疾病负担，亟需寻找安全、有效且天然的辅助干预策略。本研究针对此需求，以已知具有降血糖活性的桑叶和茯砖茶为原料，开发了桑叶茯砖茶（MFT），并在2型糖尿病（T2DM）GK大鼠模型中验证其疗效。结果显示，为期4周的MFT干预能显著降低空腹及随机血糖，改善糖化血红蛋白、血脂谱及肝脏损伤，并通过上调PI3K-Akt和PPAR信号通路中的关键基因增强胰岛素敏感性及促进糖原合成。该研究为基于传统发酵食品的精准营养干预策略提供了新思路。
糖尿病，尤其是2型糖尿病（T2DM），已成为全球范围内严重的公共卫生挑战。据估计，到2045年全球糖尿病患者人数将攀升至惊人的7.83亿，其中中国是负担最重的国家之一。这种疾病不仅带来长期高血糖的困扰，更会引发心血管疾病、肾脏病变、神经损伤等一系列严重并发症，给患者个人和社会经济造成沉重负担。尽管现有药物如SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂能有效控制血糖，但长期使用可能伴随胃肠道反应、低血糖风险和成本限制等问题。因此，探索基于天然产物的、安全有效的辅助或替代疗法，成为糖尿病研究领域的重要方向。
在这样的背景下，桑叶和茯砖茶这两种传统上被认为对健康有益的植物资源进入了研究者的视野。桑叶在中国传统医药中已应用千年，现代药理学证实其降糖活性与生物碱、黄酮和多糖等成分有关。然而，桑叶产品常因粗纤维和单宁含量高而色泽暗沉、口感苦涩，影响其应用。与此同时，经过特殊“发花”工艺加工的茯砖茶，在优势菌种冠突散囊菌的作用下，能够降解茶叶基质中的粗纤维，改善其风味和生物活性，并被报道具有降血糖作用。那么，能否将两者结合，创造出一种既保留甚至增强健康益处，又改善感官品质的新型产品呢？这就是发表在《Journal of Functional Foods》上的这项研究想要回答的核心问题。
为了系统评估这种新型桑叶茯砖茶（MFT）的功效与机制，研究人员主要采用了以下几项关键技术：首先，利用GK大鼠（一种非肥胖型自发性T2DM模型）结合高脂饮食来模拟人类2型糖尿病的复杂病理特征，并设置正常对照组、模型对照组和MFT干预组进行对比实验。其次，通过系列生化检测方法（如使用商品化试剂盒）系统评估了MFT干预后大鼠的血糖水平、血脂谱、肝脏损伤指标（如ALT和AST）以及胰岛素、胰高血糖素等激素水平。再者，应用口服葡萄糖耐量试验（OGTT）评估了机体的葡萄糖耐受能力。最后，为了揭示MFT作用的分子机制，研究人员对肝脏组织进行了高通量转录组测序（RNA-seq），并通过生物信息学分析（如KEGG通路富集）和实时定量PCR（RT-qPCR）验证，锁定了关键信号通路和基因。
研究结果部分通过详实的数据和多维度的分析，清晰地展示了MFT的干预效果：
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3.2. MFT对糖尿病大鼠体重和血糖的影响：研究表明，连续4周以210 mg/kg/天的剂量灌胃MFT，能够显著降低GK糖尿病大鼠的空腹血糖和随机血糖水平。到实验结束时，MFT干预组的空腹血糖已降至与正常对照组无显著差异的水平，证明了其有效的降糖作用。
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3.3. MFT对糖尿病大鼠血糖稳态的影响：MFT不仅降低了短期和长期血糖指标（糖化血清蛋白和糖化血红蛋白），还显著提高了血清中的胰岛素和胰高血糖素水平。更重要的是，口服葡萄糖耐量试验显示，MFT干预显著改善了糖尿病大鼠的葡萄糖耐受能力，在灌胃葡萄糖后的各个时间点（0-120分钟）均能有效降低血糖。
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3.4. MFT对糖尿病大鼠血脂的影响：糖尿病常伴随血脂异常。研究发现，MFT干预能有效调节糖尿病大鼠紊乱的血脂谱，显著降低血清甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，同时升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平，使其恢复至接近正常水平。
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3.5. MFT对糖尿病大鼠肝脏损伤的影响：肝脏是调节糖脂代谢的核心器官。研究发现，MFT干预能显著降低因糖尿病而异常升高的血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平，表明其对肝脏具有保护作用。肝组织病理学（H&E染色）切片观察进一步证实，与模型组相比，MFT组大鼠的肝细胞结构更完整，细胞肿胀和溶解现象得到明显改善。
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3.6. MFT对糖尿病大鼠肝脏转录水平的影响：这是揭示MFT作用机制的关键部分。通过对肝脏组织进行转录组测序分析，研究者发现MFT干预后，肝脏中有大量基因表达发生改变。生物信息学分析将这些差异表达基因显著富集到了几个关键的信号通路上，其中PI3K-Akt信号通路和PPAR信号通路被确定为MFT调控血糖的核心通路。进一步的RT-qPCR验证确认，MFT显著上调了这两个通路中的一系列关键基因，包括胰岛素受体（Insr）、胰岛素1（Ins1）、磷脂酰肌醇3-激酶（Pi3k）、蛋白激酶B（Akt）、过氧化物酶体增殖物激活受体α（Pparα）以及糖原合成酶2（Gys2）。
讨论与结论部分对上述发现进行了深入解读和总结。研究指出，MFT作为一种功能性饮料，其降糖效果得益于其中丰富的生物活性成分，如茶多酚、茶褐素和儿茶素衍生物等，这些物质可能通过多靶点协同发挥作用。与许多使用链脲佐菌素（STZ）诱导的1型糖尿病模型的研究不同，本研究采用更贴近人类非肥胖型T2DM病理特征的GK大鼠模型，使得结论更具临床参考价值。MFT的益处不仅体现在直接降低血糖上，还涵盖了改善血脂异常和保护肝脏功能，呈现出对糖尿病多重并发症的综合干预潜力。
最重要的是，本研究从分子层面阐明了MFT的作用机制：它通过上调PI3K-Akt信号通路，增强了胰岛素信号的传导，从而可能促进外周组织对葡萄糖的摄取和利用；同时，通过激活PPAR信号通路，改善了脂质代谢和胰岛素敏感性。这两个通路之间存在积极的交互作用，可能形成了一个协同调控网络。此外，MFT对糖原合成关键酶Gys2的上调，提示其可能促进了葡萄糖向糖原的转化储存。这些发现共同表明，MFT并非通过单一途径，而是通过一个多靶点、多通路的网络来恢复机体的葡萄糖稳态。
综上所述，这项研究系统地评估了桑叶茯砖茶在改善2型糖尿病大鼠血糖、血脂和肝脏健康方面的功效，并首次从转录组学层面揭示了其通过协同调控PI3K-Akt和PPAR等关键信号通路发挥作用的分子机制。这不仅为开发基于传统发酵食品的、安全有效的糖尿病膳食调节剂提供了坚实的理论依据和实验支持，也为深入理解天然产物在代谢性疾病中的复杂作用模式提供了有价值的见解。当然，研究也存在一些局限性，如仅测试了单一剂量、缺乏阳性药物对照等，这些都为未来的深入研究指明了方向。
