苯胺Schiff碱的卤代铜(II)配合物：合成、光谱表征、抗糖尿病活性、分子对接及密度泛函理论（DFT）研究

《Journal of Molecular Structure》：Halogenated Copper(II) Complex of an Aniline Schiff Base: Synthesis, Spectroscopic Characterization, Antidiabetic Activity, Molecular Docking, and DFT Studies

新型碘代Schiff碱铜配合物的合成及其抗糖尿病活性研究。通过FT-IR、UV-Vis、NMR、EPR等光谱技术表征结构，结合DFT计算分析电子性质和分子轨道。分子对接显示与α-淀粉酶活性位点 THR6 和 ASP402 形成氢键，结合能为-32.1 kJ/mol。体外α-淀粉酶抑制实验表明，该铜配合物在500 μg/mL时抑制率达95.37%，与标准药物阿卡波糖（89.25%）接近。

　　

Vijayakumar R | K. Jayamoorthy | Tamilarasan R | D. Rajamanickam

印度泰米尔纳德邦Vandavasi的Thiruvalluvar工程与技术学院，邮编604505。

摘要

本文合成了一种新型的Cu(II)配合物，该配合物由2-羟基-3,5-二碘苯甲醛和2-(甲基硫)苯胺制备而成，并通过FT-IR、UV–Vis、NMR、ESI-MS和EPR光谱技术对其进行了表征。进一步利用密度泛函理论（DFT，B3LYP/LANL2DZ）分析了其结构和电子性质，验证了优化的几何构型、HOMO-LUMO能隙以及分子静电势。循环伏安法显示Cu(II)/Cu(0)之间的氧化还原反应具有准可逆性，这证明了该配合物的稳定性和电子转移能力。通过α-淀粉酶抑制实验评估了其抗糖尿病潜力，结果显示在500 μg/mL浓度下，该配合物的抑制率为95.37%，与标准药物阿卡波糖（89.25%）相当。分子对接分析发现该配合物与α-淀粉酶的Thr6和Asp402位点形成了两个氢键，结合能为–32.1 kJ/mol，与实验结果一致。这些发现表明该Cu(II)配合物是开发抗糖尿病药物的有希望的候选物。

引言

含有杂环Schiff碱配体的d-区过渡金属配合物因其显著的化学稳定性、多样的生物应用以及丰富的光谱和热学性质而受到广泛研究[1,2]。在缩合反应中，芳香醛通常比酮反应更快，从而生成相应的配体[3,4]。与脂肪族Schiff碱配体相比，芳香醛配体由于环系统中的有效共轭作用而更加稳定。已有大量关于这类铜配体的催化和生物活性的研究[5]。药物开发很大程度上依赖于含有硫、氮和氧的功能化杂环化合物的关键特性[6]。含有氮和氧供体原子的Schiff碱因其稳定性和多样的配位能力而受到广泛关注[7]。多种卤化Cu(II)-Schiff碱配合物表现出显著的生物活性，包括抗菌和酶抑制作用[8]。铜是一种重要的微量营养素，也是许多生物催化反应的辅因子。铜是最丰富且生物学上最相关的过渡金属之一，在众多生物无机过程中起关键作用[9]。

EPR光谱技术能够直接揭示Cu(II)中心的电子和几何特性及其配体环境的性质，使其成为研究铜基系统的有力工具[10]。含硫有机分子（尤其是磺酰胺类）具有多种生物活性，如抗菌、抗肿瘤、抗癌和抗结核作用[11]。Schiff碱配体配位的金属离子化合物与药物一样被广泛应用，并具有多种生物活性，如抗菌、抗癌[12]、抗生育、抗氧化[13]、抗炎[13]、抗肿瘤[14]、细胞毒性[15]、光致发光[16,17]、抗真菌[18]、抗病毒[19]、抗寄生虫[20]和抗增殖[21]作用。此外，Schiff碱还表现出除草活性、聚集诱导性质、强荧光以及有效的阳离子结合能力[22-25]。食品工业、染料工业、分析化学、催化、杀菌剂、农用化学和生物学领域都广泛应用了Schiff碱[26-29]。由于我们对Schiff碱及其配位化学的持续兴趣，我们专注于设计基于酰肼的配体，因为这类配体具有额外的供体位点，如N–H和C=O基团。

以下是基于上述研究制备2,4-二碘-6-(((2-(甲基硫)苯基)亚氨基)甲基)酚（Scheme-1）铜配合物的合成过程描述。详细介绍了该铜配合物的制备过程，研究了Schiff碱的配位行为，并利用密度泛函理论（DFT）计算和解释了关键分子参数、光谱特性、相对能量和分子轨道图[30]。此外，还通过α-淀粉酶抑制实验测试了该金属配体的抗糖尿病活性[31]。本工作的创新之处在于合成了新的卤化Schiff碱配体2,4-二碘-6-(((2-(甲基硫)苯基)亚氨基)甲基)酚（DIMP）及其Cu(II)配合物（Cu(DIMP)(NO?)），这类配体此前尚未有报道。引入碘取代基预计会改变其电子性质和生物活性。本文采用综合研究方法，结合合成、多光谱表征、电化学氧化还原分析、DFT计算、分子对接和体外α-淀粉酶抑制实验，从而直接关联电子结构与抗糖尿病潜力，提供了单独的实验或理论研究无法提供的见解。

尽管Schiff碱铜配合物已被广泛研究，但关于二碘取代水杨醛-苯胺体系的报道较少，且目前缺乏DIMP配体及其Cu(II)配体的结构和生物数据。二碘和硫胺基取代显著改变了配体的电子分布，使其在可见光区域发生LMCT跃迁，并影响了金属-配体间的电荷转移，这是这类化合物此前未被研究过的现象，这也是本研究的主要动机。

材料与方法

所使用的分析级溶剂购自Sigma Aldrich。TLC分析使用了预先涂层的硅胶60 F254（Merck牌，厚度0.2 mm）和60-120目Merck硅胶（用于柱层析）。流出物为乙酸乙酯和石油醚。¹H和¹³C核磁共振谱在Bruker光谱仪上记录，¹H的扫描频率为300 MHz，¹³C的扫描频率为75 MHz，溶剂为CDCl₃，内标为TMS。

结果与讨论

在适当的溶剂中，2-羟基-3,5-二碘苯甲醛（1.0 g，2.68 mmol）与2-(甲基硫)苯胺溶液在回流条件下反应。反应完成后对混合物进行处理，回收了所需的初始物质量，表明在所用条件下发生了部分转化或达到了平衡。随后，将生成的卤代配体分子与三水合硝酸铜(II)反应形成配合物。

分子对接研究

通过与α-淀粉酶（PDB ID: 1HNY）的分子对接，评估了[Cu(DIMP)(NO?)]配体的结合亲和力。优化后的对接结果显示，该配体与活性位点Thr6（2.27 ?）和Asp402（3.42 ?）形成了两个氢键。计算得出的[Cu(DIMP)(NO?)]配体的结合能为–32.1 kJ/mol，而参考抑制剂阿卡波糖在相同条件下结合能为–65.3 kJ/mol。RMSD值（<2.0 ?）进一步支持了其稳定性。

生物活性

合成的Schiff碱配体经过了初步的抗糖尿病活性筛选。采用标准体外方法评估了其对葡萄糖代谢相关酶的抑制效果，结果显示其具有潜在的抗糖尿病活性。实验方法及结果如下所述。

结论

本研究详细报道了Schiff碱配体及其铜(II)配体的合成过程。通过光谱技术，全面描述了该配体及其配合物的性质。通过计算研究优化了配体结构、分子性质、HOMO、LUMO能级以及FT-IR频率。评估了该铜配体的抗糖尿病潜力，发现其与α-淀粉酶具有良好的结合能力和相互作用。

未引用的参考文献

[37,41,42,46,47]

CRediT作者贡献声明

Vijayakumar R：数据分析、概念化。 K. Jayamoorthy：软件使用、资源管理、项目统筹、方法设计、研究实施、资金获取。 Tamilarasan R：写作——审稿与编辑、初稿撰写、结果可视化、验证、指导。 D. Rajamanickam：写作——审稿与编辑、数据分析。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。所有作者均无利益冲突。