《American Journal of Medical Genetics Part A》：Implementation of First-Line Rapid Genome Sequencing for Children in Pediatric and Cardiac Intensive Care Units
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作为遗传医学领域的临床实践研究，本综述系统评估了医院政策变革，将快速全外显子/全基因组测序 (rES/rGS) 作为一线检测推广至儿童心脏重症监护室 (CICU) 和儿科重症监护室 (PICU) 后，对遗传咨询数量、诊断率、诊断时间及临床管理产生的显著影响。研究发现政策调整后，不仅遗传咨询数量增加，rES/rGS的完成率大幅提升，诊断速度也显著加快，为重症患儿的精准诊断与管理提供了有力证据。
引言
遗传检测策略传统上高度依赖表型和对特定遗传病的高度怀疑。随着遗传医学的进步和检测成本的降低，基于DNA测序的检测，如外显子测序和全基因组测序 (ES/GS) 得到更广泛的应用，减少了对表型的依赖，并增加了获得精确遗传诊断 (PrGD) 的机会。大量数据支持在新生儿重症监护室 (NICU) 中使用快速全外显子/全基因组测序 (rES/rGS)。本研究旨在评估扩大非NICU重症监护室 (CICU和PICU) 患儿一线rES/rGS资格的成效，评估其对诊断率、诊断时间以及ICU重症监护期间或出院后医疗管理的重要变化的影响。
方法
本研究是对2021年1月1日至2024年9月15日期间接受临床遗传咨询患者的电子健康记录 (EHR) 进行的回顾性审查。研究期间共进行了339次CICU/PICU住院患者的遗传咨询。数据收集包括人口统计学信息、咨询原因、已知医疗问题、既往遗传检测、推荐遗传检测的结果 (住院或门诊随访) 以及当前患者状态 (存活/死亡)。PrGD的时间计算为首次遗传咨询日期与结果披露日期之间的间隔。研究由两名获得委员会认证的遗传学家和一名遗传咨询师 (A.C.K., T.L.W., A.A.S.) 进行EHR审查，以确定遗传检测结果是否解释了患者的医疗问题。
分组与定义
“政策前”组包括在2021年1月1日至2022年5月4日 (16.1个月) 期间进行咨询的患者，“政策后”组包括在2022年5月5日至2024年9月15日 (28.4个月) 期间进行遗传咨询的患者。每个儿童根据请求遗传咨询时所住的病房被分配一个咨询单位组：心脏重症监护室 (CICU) 或儿科重症监护室 (PICU)。对于在住院期间接受遗传检测的儿童，分组如下：(1) 已解释：患者的医疗问题被认为被其遗传检测结果完全或部分解释；(2) 未解释：接受非诊断性检测结果的患者。此外还有未接受检测的组别，包括父母拒绝、未推荐检测、检测未完成以及先前检测正在进行/已完成。
结果：人口统计学特征
在总体样本中 (即合并政策前后)，CICU的患者比PICU的患者更年轻 (平均年龄1.13岁，中位年龄5天 vs. 平均年龄7.49岁，中位年龄8.07岁)。但在CICU与PICU患者之间，出生时指定性别 (SAAB) 或父母识别的种族/族裔没有显著差异。比较政策前后 (合并CICU和PICU)，年龄、SAAB或种族均无显著差异。
结果：咨询频率
政策变更后，CICU和PICU的遗传咨询请求频率均有所增加。在CICU中，政策前后的咨询频率增加了90%。在PICU中，咨询请求增加了80%。在整个3.75年期间以及政策变更前后，CICU请求的遗传咨询数量是PICU的2.0倍
结果：总体检测/订购模式
在CICU中，政策变更前，42例咨询中有80.9%的患者被推荐进行任何类型的遗传检测。在这些患者中，91.2%完成了检测。政策变更后，141例CICU咨询中，85.8%在初次咨询时被推荐检测，75.2%完成了推荐的住院遗传检测。与CICU相比，PICU的大多数儿童在咨询前没有待处理或已完成的检测，且完成遗传检测的比率更高。政策变更前后，PICU推荐检测和完成检测的比例均保持在很高水平。
结果：检测订购模式—ES/GS
分析重点转向仅关注已完成检测的儿童，并评估快速与非快速ES/GS检测的订购实践。政策变更前，在CICU的42例咨询中，仅完成了2例快速ES/GS。在PICU的22例咨询中，完成了3例快速ES/GS。政策变更后，快速ES/GS的订购和完成率在CICU患者中增至86.8%，在PICU患者中增至95.3%。政策实施后，CICU中快速ES/GS订购和完成的可能性是政策前的25倍，PICU中是49倍。
结果：精确遗传诊断 (PrGD)
对在咨询后完成住院遗传检测 (任何类型) 的儿童进行评估，看其结果是否“解释”了其临床特征。在CICU中，政策变更前，在咨询时送检任何类型检测的儿童中，PrGD的比例为25.8%。政策变更后，尽管遗传咨询和检测标准放宽，CICU的诊断率仍增至37.4%。在PICU中，所有检测的诊断率政策前为42.1%，政策后降至27.6%。然而，政策后随着rES/rGS标准的放宽，送检数量增加了2倍，获得PrGD的儿童绝对数量有所增加。考虑到政策变更后咨询量的增加，评估了每年获得PrGD的患者数量，显示CICU从政策前的6.0例PrGD/年增加到政策后的14.36例PrGD/年 (增加139%)，PICU从5.97例PrGD/年增加到7.6例PrGD/年 (增加27%)。
本研究共送检了72例全外显子 (其中47例为快速) 和102例全基因组 (其中99例为快速)。ES的诊断率为27.8%，GS的诊断率为38.2%，通过卡方检验未达到统计学显著性。因此，为了增加统计效力，将ES和GS合并分析。CICU住院ES/GS (政策前后合并，快速+非快速) 的总体诊断率为40.2%，PICU为30.1%。此外，有部分患者出院后进行了门诊检测。因此，CICU患者ES/GS的总体诊断率为36.0%，PICU患者为31.2%。
结果：PrGD的时间
对于在遗传咨询时送检遗传检测的儿童，从遗传咨询到PrGD的时间在政策前后显著缩短。CICU的PrGD时间从23天降至12天，PICU则从33天降至16天。
结果：延迟诊断
对所有未从住院检测中获得PrGD的患者的记录进行了审查，以确定出院后门诊检测是否确定了遗传诊断。有1例CICU患者和3例PICU患者在住院遗传咨询后分别于236天和平均130天后获得了PrGD。这4例患者均是在政策变更前进行评估的。其中3例诊断如果能在住院期间做出，将会对ICU护理产生直接的医疗管理改变。
结果：示例病例
为了突出rGS诊断对患者护理的直接影响，研究选取了两个病例 (1例CICU，1例PICU) 进行说明。
CICU案例：一名男婴出生时被产前诊断为完全性大动脉转位。他在CICU接受了多次心脏手术。在他4个月大时，因其母亲在产后3小时突然死亡及他非典型的手术恢复情况，遗传学被咨询。先证者单独rGS揭示了一个致病变异的COL3A1基因，符合血管型埃勒斯-当洛斯综合征 (vEDS) 的诊断。这一诊断解释了其母亲死亡的可能原因，并影响了对捐赠组织的处理，同时为患儿启动了针对vEDS的监测和预防性护理。
PICU案例：一名有肌张力低下、自闭症谱系障碍等病史的16岁男性，在体育课时发生心脏骤停。入住PICU后，遗传学因其不明原因的心脏骤停和既往问题被咨询。快速GS显示DMPK基因的三核苷酸重复扩展，符合强直性肌营养不良的诊断。诊断结果在数小时内导致了多项医疗管理的即时改变，包括取消原计划的药物激发试验、更改植入装置类型、避免使用特定麻醉药、启动呼吸支持、调整术后监护级别、进行相关筛查，并为其母亲进行了心脏评估 (随后发现心肌病需要植入ICD)。
讨论：诊断率
本研究共有146名患者在3年期间在CICU/PICU完成了rES/rGS，是迄今为止评估此类检测在这些儿科ICU环境中临床效用的最大单中心研究之一。ES/GS (快速和非快速) 的总体诊断率在CICU和PICU分别为36.0%和31.2%。研究发现，在过渡到更新的标准 (包括将一线rES/rGS用于接受遗传咨询的住院儿童) 后，遗传咨询数量增加，送检的遗传检测增多，CICU的诊断数量增加，并且CICU和PICU的诊断时间均有所缩短。
讨论：外显子测序与全基因组测序
全基因组测序的诊断率估计高于外显子测序。本研究数据同样发现GS的诊断率 (38.2%) 高于ES (27.8%)，但未达到统计学显著性。在PICU案例中，患者的DMPK相关强直性肌营养不良诊断是通过rGS做出的，而rES则无法检出。此外，GS还能检出结构变异、小的基因内缺失、内含子致病变异和非蛋白质编码变异，这些都是ES可能遗漏的。尽管许多医院因成本较低和更多保险公司承保而倾向于使用ES，但在无法确认某些保险提供商承保住院检测时，本研究也订购了rES。
讨论：订购模式与影响
政策变更后，全院范围的遗传咨询请求数量显著增加，CICU/PICU中推荐rES/rGS的咨询比例也显著上升。为应对咨询量增加，研究期间遗传咨询师的全职当量 (FTE) 增加了两次。这一趋势在NICU和非ICU病房也有观察到。这导致更多儿童在住院期间接受了遗传检测。在此期间，注意到门诊预约的等待时间显著减少。
讨论：诊断率与诊断时间
政策变更后，CICU每年诊断数量显著增加，但PICU的诊断率相似。从咨询到诊断的总体时间在政策变更后缩短：CICU从23天降至12天，PICU从33天降至16天。这很可能是由于政策变更前非快速遗传检测的送检率较高所致。
讨论：对临床护理的影响
量化标准周转时间检测、快速检测和推迟到门诊的检测在医疗管理上的差异是一项挑战。本文通过两个病例强调了rGS做出的精确遗传诊断如何立即影响患者的临床护理，同时也影响家庭成员的护理或对家族性医疗问题的理解。随着越来越多的遗传性疾病适合精准治疗，早期和广泛的检测政策可能会促使治疗得以最早实施。
讨论：父母拒绝
比较政策前后，CICU中父母拒绝rES/rGS的比率显著增加。这种变化可能受到几个因素影响。政策后的拒绝率与NICU政策前后的拒绝率相似。这表明存在一种 ascertainment bias ( ascertainment bias )，即政策变更前的咨询可能涉及临床特征更严重的儿童，因此这些父母更倾向于进行遗传检测。另一个可能影响检测的因素是，在研究期间，有轶事证据表明更多家庭在孕期被提供过羊膜穿刺术，这可能会影响产后的检测决策。PICU的拒绝率在政策变更后没有变化，仍保持在较低水平。
讨论：研究局限性
本研究考察了广泛住院遗传检测政策的真实世界实施情况。本次实施中未量化的一个方面是实施和资源。在此期间，研究团队实施了几项变革以简化咨询流程。人们可能担心实施这种规模的变革需要更多的劳动力，但我们发现，当将广泛的快速检测作为大多数患者的一线检测的推荐标准化后，效率得到了显著提高。本研究未评估虚拟咨询服务，因此对其有效性的评论超出了本研究范围。经济评估也超出了当前回顾性研究的范围。另一个局限是无法量化遗传检测结果的临床效用。部分原因是尚无普遍定义的参数来全面捕捉临床效用的全貌。未来的前瞻性研究将是必要的。
讨论：临床考量
医院遗传服务提供的独特方面可能使这些结果难以推广到缺乏大型临床遗传服务的其他医院。首先，本研究是在一家四级护理儿童医院进行的。一些医院可能没有独立的PICU和CICU服务。此外，只有临床遗传学家被允许在本机构订购rES/rGS检测。诊断率可能受到表型特征仔细描述的正向影响。父母的拒绝率也可能受到经验丰富的住院遗传咨询师的影响。因此，本研究的成功率可能无法推广到允许非遗传住院医生订购快速或非快速ES和GS的机构。
结论
在这个单中心PICU/CICU队列中，研究表明，医院政策的改变允许将rES/rGS作为一线检测，导致CICU和PICU的遗传咨询数量增加，接受rES/rGS作为一线检测的患者比例更高，CICU的诊断数量增加了2.4倍，并且两个单位的诊断时间均有所缩短。
