GATA1通过液-液相分离机制调控人类的红细胞生成

《The FASEB Journal》：GATA1 Drives Human Erythropoiesis via Liquid–Liquid Phase Separation

GATA1通过液液相分离调控红细胞发育，其IDR2结构域驱动相分离，突变导致相分离异常和转录功能缺陷。

　　

摘要

越来越多地认识到，转录因子的空间组织和转录活性受到液-液相分离（LLPS）的调控。作为红细胞生成的主要调控因子，GATA1是否会发生LLPS以及这一过程如何影响红细胞发育至今仍不清楚。在本研究中，我们发现GATA1在HEK293T细胞、HUDEP2前体细胞和红白血病细胞中形成动态核凝聚体，并且在体外条件下能形成浓度依赖性的液滴。这些凝聚体表现出LLPS的典型特征，包括融合行为、对1,6-己二醇的敏感性以及光漂白后的快速荧光恢复（FRAP）。通过结构域缺失和突变分析，我们确定IDR2（Intrinsically Disordered Region 2）是驱动GATA1 LLPS的主要因素。重要的是，先天性贫血相关的R307H突变以及模拟去磷酸化的S310A替换会破坏液滴的形成并抑制FRAP恢复。从机制上看，LLPS的丧失降低了GATA1在染色质中的占有率，影响了其与FOG1和LMO2等辅因子的结合，并在荧光素酶检测中阻断了红细胞基因启动子的激活，从而导致红细胞终末分化的缺陷。这些发现揭示了GATA1通过LLPS调控红细胞生成的一种先前未被认识到的机制，并强调了对其IDR2结构域的调控及翻译后修饰作为治疗红细胞相关疾病的潜在策略。

图形摘要

该示意图展示了GATA1通过相分离调控人类红细胞生成的机制。在人类红细胞中，GATA1发生相分离形成蛋白质凝聚体。在生理条件下，当IDR2结构域的Ser310位点被磷酸化时，其动态三维结构有助于GATA1凝聚体和转录复合物的组装。然而，在胚胎性贫血的情况下，R307H突变以及随之而来的Ser310磷酸化水平下降会破坏GATA1的相分离状态，从而降低GATA1与基因组结合及组装转录复合物的能力，最终影响红细胞特异性基因的转录。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

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