《Neuroprotection》：Cerebral in situ ischemic postconditioning: From bench to bedside and beyond
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这篇综述系统性地探讨了缺血后处理（IPostC）在急性缺血性脑卒中（AIS）中的临床转化前景。文章从心、肾、肝等非神经系统器官的成功转化经验出发，结合啮齿类和犬类动物模型的神经保护证据，论证了IPostC用于AIS的可行性与潜在益处。基于相关血管内介入技术（如球囊抢救治疗）的启示，提出了优化IPostC临床方案的安全性策略，并引入了一种新型原位神经介入IPostC技术，为改善AIS取栓后再灌注损伤的治疗和神经保护提供了新思路。
从基础到临床：原位脑缺血后处理的转化之路
1 背景
缺血后处理（IPostC）是指在缺血组织血流恢复后，对动脉进行反复、短暂的闭塞和再通。广泛的临床前研究表明，IPostC可以减轻再灌注脑组织的血脑屏障（BBB）破坏、缩小梗死面积、促进功能恢复并提供神经保护。目前，IPostC在心血管医学、肾移植和肝移植中已成功实现从临床前到临床的转化。然而，其在脑卒中中的应用仍限于疗效和安全性证据不足，迫切需要进一步的临床验证。本综述旨在探讨IPostC在脑血管疾病中的转化基础，提出优化临床IPostC方案的安全策略，并介绍一种设计用于急性缺血性脑卒中（AIS）患者取栓后使用的新型原位IPostC干预方法
2 非脑器官中IPostC的临床转化
鉴于缺血-再灌注损伤（IRI）具有共同的病理生理机制，将IPostC从非神经系统器官的现有证据和理论基础扩展到脑组织，在科学上合理且实践上可行。
2.1 心脏
自2003年Zhao等首次提出IPostC概念以来，其潜在的心脏保护作用受到了广泛关注。临床前研究和后续的临床研究支持IPostC可减轻心肌水肿并减少无复流现象的发生。然而，几项大规模临床试验主要关注长期结局，支持IPostC早期疗效的证据有限。在安全性方面，一项基于临床试验数据的1年随访研究报告显示，IPostC组和对照组在全因死亡率、复发性心肌梗死、严重心力衰竭或支架内血栓形成发生率方面无显著差异。IPostC早期疗效（尤其在缩小梗死面积方面）有限可归因于几个因素：（1）实验与临床差异；（2）术前再灌注；（3）患者异质性；（4）微血管损伤；（5）机制差异。总之，现有证据表明，在ST段抬高型心肌梗死（STEMI）治疗中常规使用IPostC的热情有所下降。然而，临床试验中未出现显著的不良预后结果，表明IPostC仍值得在特定患者群体或临床场景中进一步研究和优化。
2.2 肾脏和肝脏移植
IPostC在肾脏和肝脏移植中的保护作用已被广泛研究，在包括啮齿类和猪在内的多种物种中都有强有力的证据。首项肾移植临床试验并未显示出显著的治疗益处，但证明该干预是安全且技术上可行的。在肝移植中，IPostC并未显著改善常规的肝损伤生化标志物，但组织病理学和免疫组化分析显示IPostC组组织坏死和中性粒细胞浸润减少。此外，在90天和1年随访中未观察到临床结局的差异。总的来说，IPostC在肾脏和肝脏移植中的早期临床转化已证明具有良好的安全性。这些发现支持继续研究IPostC作为移植医学和其他易发生缺血手术背景下的可行辅助策略。
2.3 肠道
在肠道IRI实验模型中，IPostC已显示出显著的保护作用。在大鼠和兔子模型中，IPostC显著减轻了组织学损伤并抑制了炎症反应。迄今为止，尚无临床研究探讨IPostC在肠道IRI中的应用，这突显了未来转化研究的潜在途径。
3 脑梗死动物模型中的IPostC
3.1 啮齿类和犬类
啮齿类动物已被广泛用于研究IPostC在脑IRI中的神经保护作用。一系列研究表明IPostC可以显著减少梗死体积并促进恢复。在各种卒中模型中，由于内腔线栓闭塞技术具有可逆性，允许控制性脑血流恢复，因此通常受到青睐。除了减少梗死体积外，大鼠的长期研究表明，IPostC可以在恢复期增强神经发生和血管生成，表明其益处超出了急性神经保护。为告知未来的临床转化，本综述分析了临床前研究中报告的有效和无效的IPostC方案，旨在识别一致的模式和关键变量。动物模型中的IPostC策略可根据闭塞部位大致分类：原位MCA后处理和颈总动脉（CCA）后处理（单侧或双侧）。后者提供了一种技术上更简单、更快速的方法。这一概念已在临床环境中进行了初步测试。Deng等使用放置在颈部的球囊导引导管实施了基于CCA的IPostC，这标志着该技术的首批临床应用之一。相比之下，原位MCA后处理虽然可能更具局部性和精确性，但需要在再通后将导管重新导航至脑动脉，这增加了手术的复杂性和持续时间。这些局限性促使人们对延迟IPostC方案产生兴趣。延迟IPostC已在小型动物模型中显示出有希望的结果。值得注意的是，保持恒定周期数和总处理时间但具有更短闭塞时间和更长再通间隔（即更低的闭塞-再通时间比）的方案倾向于产生更大的神经保护功效，例如更明显的梗死体积减少。关于最佳周期数，临床前研究表明三到五个周期能提供最一致的益处。为了评估原位IPostC在大型动物模型中的安全性和可行性，我们的研究团队使用一种新型球囊导管在四只健康的拉布拉多犬中进行了血管内研究。所有动物均成功完成了方案。血管造影评估未发现血管穿孔、破裂、夹层或血管痉挛的证据。组织病理学分析仅在一根血管中发现了轻度内膜下破坏（位于内膜和内弹性膜之间），表明其对于初步转化应用具有可接受的安全性。
3.2 将临床前IPostC参数转化为临床应用
动物研究为设计人类IPostC方案提供了必要的基础；然而，物种间在脑血管解剖、血流动力学和基础病理学方面的差异，以及临床手术的限制，阻碍了参数的直接转移。在实践中，早期的临床探索应调整临床前模型的神经保护范式——修改闭塞间隔、再通间隔和周期数——以匹配人类血管特征、代偿能力和血管内工作流程。临床前的计时和周期数据可以作为在AIS中制定安全、有效且临床可行的IPostC方案的参考框架。
4 血管内技术：为IPostC的临床转化策略提供参考
虽然临床前研究以及IPostC在非神经系统器官的临床应用提供了重要的机制见解，但在将这种方法转化为AIS方面仍存在关键挑战——特别是在确定合适的后处理工具、最佳周期参数以及取栓后的时机方面。尽管存在这些挑战，介入血管内技术的最新进展为IPostC的临床实施带来了有希望的机会。
4.1 AIS球囊抢救治疗和低压球囊
大动脉粥样硬化（LAA）是大血管闭塞导致AIS最常见的原因之一。在支架取栓器和抽吸取栓未能实现血管再通的情况下，挽救性球囊血管成形术已成为一种安全可行的替代方案。有趣的是，一些抢救手术采用了重复的球囊充气，这些重复性操作类似于后处理模式。这一观察结果表明，球囊可以在血栓切除术后重新用作病变血管内的原位IPostC工具。球囊的选择对于有效且安全的处理后处理至关重要。尽管很少有研究明确提及“低压球囊”，但诸如“次最大球囊血管成形术”和“优化球囊扩张压力”或使用“专门设计的低压球囊”等新兴概念间接支持了这种方法。基于这一原理，在成功取栓和再通后，可以使用低压球囊在目标部位进行反复的充气-放气循环，从而实现原位IPostC。这项技术在原理上与重复球囊血管成形术类似。基于这一概念，我们团队开发了一种半顺应性快速交换球囊系统，作为通过可控的局部血流阻断来实施原位IPostC的候选设备。
4.2 脑血管球囊试验性闭塞：IPostC安全性的临床基础
在实施IPostC之前，必须仔细评估球囊充气持续时间，以平衡神经保护与在未受影响的脑区诱发新缺血事件的风险。这一原则构成了IPostC安全应用的临床基本原理。后处理的一个基本前提是血流的恢复，然后是使用球囊进行临时闭塞。球囊试验性闭塞（BTO）同样涉及有意的血流中断，被广泛用于评估侧支循环，并为优化后处理方案同时最小化对非梗死组织的损伤提供了临床框架。当前的证据表明，涉及前循环闭塞长达30分钟的BTO仍在可接受的安全阈值内。
4.3 颅内动脉粥样硬化性狭窄的球囊扩张
对于颅内动脉粥样硬化性狭窄（ICAS）导致的急性大血管闭塞，球囊血管成形术（伴或不伴支架植入）是一种重要的血管内治疗策略。在ICAS治疗中，延长球囊扩张时间（通常>2分钟）已显示出与标准持续时间（通常≤2分钟）相比具有相似的安全性和可能改善的血管通畅性。这些发现提示，延长球囊扩张可能通过类似于IPostC的机制（即诱导间歇性缺血）提供额外的保护作用。在AIS背景下，这种延长时间的方法可能通过激活内源性神经保护途径为IPostC提供信息。然而，必须平衡延长缺血时间的潜在益处与加重再灌注损伤或引起新缺血事件的风险。因此，借鉴ICAS球囊扩张的经验，为AIS设计IPostC方案应优先考虑安全性，并根据个体患者特征和血管解剖进行仔细调整。
