《Parkinsonism & Related Disorders》：Real-world evaluation of Armstrong's criteria in corticobasal degeneration: Phenotypic overlap and diagnostic challenges
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为解决皮质基底节变性（CBD）临床表型异质、诊断困难的挑战，研究人员在临床队列中评估Armstrong诊断标准的应用，发现该标准下的患者表型高度重叠，且需结合生物标志物与AD等疾病鉴别，强调了表型框架实用性的同时，也指出其特异性有待验证。
皮质基底节变性（Corticobasal Degeneration, CBD）是一种与四重复序列tau蛋白异常沉积相关的神经退行性疾病。这种疾病的临床表现可谓“千变万化”，远不止其典型的“皮质基底节综合征（Corticobasal Syndrome, CBS）”。患者可能表现出类似进行性核上性麻痹（Progressive Supranuclear Palsy, PSP）的运动障碍，或类似额颞叶痴呆（Frontotemporal Dementia, FTD）、阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）甚至原发性进行性失语（Primary Progressive Aphasia, PPA）的认知和行为症状。这种“一人千面”的特点使得临床医生在面对一位患者时，很难仅凭症状就断定其背后的“元凶”就是CBD。更棘手的是，CBS这一组症状背后，只有大约40-60%的患者病理确诊为CBD，其他患者可能患有PSP、FTD或AD等不同疾病。这好比一个复杂的谜题，症状是线索，但线索指向的答案往往不止一个。
为了解决这一临床诊断困境，Armstrong等人于2013年提出了一套系统的临床诊断标准（Armstrong's criteria）。这套标准采用两步法：第一步，将患者归类到五个临床表型之一，包括可能的或很可能的CBS、额叶行为-空间综合征（Frontal Behavioral-Spatial Syndrome, FBS）、非流利/语法缺失型原发性进行性失语（non-fluent/agrammatic variant Primary Progressive Aphasia, naPPA）以及进行性核上性麻痹综合征（Progressive Supranuclear Palsy Syndrome, PSPS）。第二步，再根据更多特征判断患者是否符合临床研究标准的很可能CBD（clinical research criteria for probable CBD, cr-CBD）或临床标准的可能CBD（clinical criteria for possible CBD, p-CBD）。这套标准旨在捕捉CBD的广阔临床谱系，但它在真实世界临床实践中的表现如何？患者是否真的“泾渭分明”地只符合一种表型，还是常常“身兼数型”？它能否有效地区分CBD与其他疾病，特别是与同样可能表现为CBS的AD？这些问题在常规临床环境中尚缺乏充分验证。因此，来自日本冈山大学的研究团队开展了一项回顾性研究，旨在评估Armstrong标准在真实世界患者队列中的应用情况，特别关注表型重叠的程度，并利用脑脊液生物标志物比较CBD谱系疾病与AD引起的CBS在临床和影像学上的差异。
为了回答这些问题，研究人员主要应用了以下关键技术方法：研究回顾性分析了2018年至2024年间因疑似CBD、FTD、PPA或PSP而入院进行鉴别诊断的137名患者的临床数据。研究的核心是基于Armstrong标准对患者进行系统的表型分类和诊断分层分析。关键的分析方法包括对患者临床表现的标准化评估、对执行功能障碍和视空间缺陷的神经心理学定义，以及利用脑脊液淀粉样蛋白Aβ42/Aβ40比值进行AD生物标志物检测，从而将患者分为非AD组（cr-CBD或p-CBD）和AD组（AD-CBS）。在影像学分析方面，研究采用了多巴胺转运体扫描（DaTSCAN）评估黑质纹状体多巴胺能系统功能，并使用[123I]-IMP单光子发射计算机断层扫描（SPECT）结合三维立体定向表面投影（3D-SSP）技术分析局部脑血流灌注模式，以比较两组患者脑功能差异。
3.1. 根据Armstrong标准确认临床CBD表型
研究流程图清晰展示了患者筛选和分类过程（Fig. 1）。在第一步中，137名符合条件的患者中有123名被归类到Armstrong标准定义的五种临床表型中的一种或多种。在第二步中，这123名患者中有36名符合cr-CBD标准，42名符合p-CBD标准。这78名被认为具有潜在CBD病理高可能性的患者被纳入后续分析。
3.2. cr-CBD和p-CBD患者临床特征和症状的频率
对这78名患者的人口学和临床特征分析显示，最常见的运动特征是步态障碍（87%）、姿势不稳（79%、运动迟缓（78%）、垂直凝视麻痹（77%）和跌倒（64%）。肢体肌张力障碍（6%）和肌阵挛（1%）则较为罕见。在高级皮层特征中，执行功能障碍最常见（89%），其次是视空间缺陷（64%）、肢体失用（58%）和言语或语言障碍（58%）。
3.3. 根据Armstrong标准的临床表型频率
一个关键发现是表型的高度重叠。在符合cr-CBD或p-CBD标准的患者中，最常见的表型是FBS（74%）和PSPS（73%），其次是可能的CBS（58%）。只有两名患者（3%）符合很可能的CBS标准。更重要的是，79%的患者同时符合两种或更多表型标准，其中29%符合三种，4%甚至符合四种。仅符合单一表型的患者只占21%。
3.4. 敏感性分析
考虑到神经心理学定义的宽泛可能高估表型频率，研究人员进行了敏感性分析。采用更严格的定义后，FBS的频率从74%下降至59%，但仍有65%的患者符合两种或更多表型标准，表明表型重叠的现象是稳健的。
3.5. 符合各Armstrong表型的患者也同时满足其他诊断标准的比例
研究进一步评估了这些患者是否符合其他神经退行性疾病的诊断标准。结果发现，所有符合很可能的CBS的患者以及62%符合可能的CBS的患者同时满足修订版剑桥CBD标准。71%的naPPA患者满足Gorno-Tempini的nfvPPA标准，68%的PSPS患者满足MDS-PSP标准的很可能PSP。然而，只有5%的FBS患者满足FTDC的bvFTD标准。这表明Armstrong标准中的naPPA和PSPS表型与相应的特定疾病诊断标准有很高的重合度。
3.6. 表现为CBS症状的阿尔茨海默病的诊断
在123名符合至少一种Armstrong表型的患者中，有32人接受了脑脊液检查。其中6人因其CSF Aβ42/Aβ40比值低于病理截断值而被最终诊断为AD（AD-CBS）。这说明在临床符合CBD表型的患者中，有一部分实际上是AD病理所致。
3.7. 非AD组（cr-CBD或p-CBD）与AD组（AD-CBS）临床症状和影像学异常的比较
这是研究的另一个重点。在临床表现上，与非AD组相比，AD组出现步态障碍、运动迟缓、跌倒或轴向/对称性肌强直的概率显著更低。而皮层感觉缺陷在AD组中更为常见。在影像学上，非AD组在[123I]-IMP SPECT上显示出显著的额叶低灌注，而AD组则表现出枕叶低灌注。
DaTSCAN显示，非AD组出现摄取减少的比例更高，但差异未达到统计学显著性。值得注意的是，非AD组中有7名患者DaTSCAN表现正常，而AD组中有一名患者DaTSCAN摄取减少，提示可能存在混合病理。
本研究通过将Armstrong标准应用于一个真实世界的临床队列，得出了几个重要结论。首先，研究揭示出在符合cr-CBD或p-CBD诊断的患者中，临床表型存在惊人的高度重叠（79%符合两种或以上表型），这远高于Armstrong等人最初基于尸检病例报告的比例（5.7%）。这种差异可能反映了临床就诊人群与尸检病例库在疾病阶段和组成上的不同，但也强烈提示在临床实践中，CBD谱系疾病的表现通常是多种表型特征的混合体，而非单一、纯粹的表型。其次，研究发现Armstrong标准中的naPPA和PSPS表型与现有的nfvPPA和PSP诊断标准有很高的重合率（分别为71%和68%），这引发了对Armstrong标准在区分CBD与其他疾病（特别是PSP）方面特异性的关切。最后，通过生物标志物区分的比较分析表明，AD引起的CBS（AD-CBS）与CBD谱系疾病在临床特征（如运动症状较少、皮层感觉缺陷较多）和脑灌注模式（额叶 vs. 枕叶低灌注）上存在可辨别的差异，这强调了结合生物标志物（如CSF Aβ）进行鉴别诊断的必要性。
这项研究的意义在于，它从“临床实战”的角度验证和审视了Armstrong这套重要的诊断工具。一方面，它肯定了Armstrong标准作为一个标准化临床表型框架的价值，能够有效捕捉CBD的广泛且重叠的临床症状谱，有助于临床医生系统地进行表型归类并指导后续生物标志物检查。另一方面，它也清醒地指出了该标准的局限性，特别是其与其他疾病诊断标准的重叠所暗示的特异性不足的问题。在四重复tau蛋白病（如CBD、PSP）的特异性生物标志物尚未广泛普及的当下，这项研究提醒我们，Armstrong标准更适用于临床表型描述和分层，而非确凿的病因学诊断。最终的精准诊断，仍需依赖于生物标志物（如CSF Aβ、tau PET、未来可能的4R-tau PET）乃至神经病理学的证实。该研究论文已发表在《Parkinsonism & Related Disorders》期刊上，为临床医生理解和应用CBD诊断标准提供了基于现实世界数据的宝贵见解，并指明了未来需要结合前瞻性设计和多模态生物标志物进行验证的研究方向。
