癌相关成纤维细胞通过PGK1介导的代谢重编程促进胃肠道间质瘤对伊马替尼的耐药性 可购买

《Cancer Research》：Cancer-Associated Fibroblasts Promote Imatinib Resistance in Gastrointestinal Stromal Tumors through PGK1-Mediated Metabolic Reprogramming Available to Purchase

胃肠间质瘤（GIST）中伊马替尼（IM）耐药与癌症相关成纤维细胞（CAF）分泌的TGFβ1激活CCN2/Rack1/PGK1信号通路相关，通过代谢重编程（糖酵解增强、三羧酸循环抑制）促进耐药。单细胞测序和共培养模型显示CAF亚型差异及GIST细胞与CAF的互馈机制。

　　

摘要

胃肠道间质瘤（GIST）是胃肠道中最常见的肉瘤，其主要由c-KIT或PDGFRA突变驱动，这些突变会激活下游信号通路，包括PI3K/AKT/mTOR通路。虽然一线酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼（IM）最初有效，但约50%的患者在20个月内会出现耐药性。二线和三线TKI（如舒尼替尼和瑞戈非尼）的效果有限，这突显了亟需研究耐药机制的必要性。以往的研究主要集中在耐药性的遗传驱动因素上，而忽视了肿瘤微环境的作用。在本研究中，我们发现癌相关成纤维细胞（CAF）在驱动伊马替尼耐药性方面起着重要作用。具体来说，CAF分泌的TGFβ1增强了细胞通讯网络因子2（CCN2）/激活型C激酶1受体（Rack1）的信号传导。CCN2/Rack1轴激活了PI3K/AKT信号通路，促使磷酸甘油酸激酶1（PGK1）的磷酸化和线粒体翻译，从而促进代谢重编程，支持肿瘤存活和耐药性的形成。共培养模型和单细胞RNA测序揭示了不同类型的CAF，并表明CAF分泌的TGFβ1增强了糖酵解并抑制了三羧酸循环，促进了GIST的进展和二次耐药性。相反，GIST细胞分泌的CCN2又促进了CAF中TGFβ1的产生。这些发现揭示了一个TGFβ1/CCN2/Rack1/PGK1机制，将CAF介导的代谢重编程与GIST的伊马替尼耐药性联系起来。针对CAF与GIST之间的相互作用以及关键代谢通路可能是一种有前景的治疗策略。

意义：

癌相关成纤维细胞与癌细胞之间的相互作用促进了代谢和肿瘤微环境的重编程，从而导致胃肠道间质瘤对伊马替尼的耐药性，这为克服耐药性和改善治疗效果提供了潜在靶点。