《Emerging Microbes & Infections》：Cost-effectiveness analysis of hepatitis E screening and vaccination: targeting vulnerable populations in outbreak and sporadic settings in China
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本研究通过决策分析马尔可夫模型，评估了在中国戊型肝炎（HEV）散发性与暴发性两种流行环境下，针对慢性乙型肝炎（CHB）患者、老年人、孕妇及育龄妇女进行HEV抗体筛查联合疫苗接种策略的公共卫生影响与成本效益。结果显示，在散发性环境中，联合标准三剂疫苗接种的策略仅对CHB患者具有成本效益（ICER为2.538万美元/QALY）。而在暴发性环境中，联合紧急两剂疫苗接种的策略对老年人、孕妇和CHB患者均具有成本效益。研究为优化HEV疫苗资源配置、制定针对性防控策略提供了关键证据。
引言
戊型肝炎病毒（HEV）是全球范围内导致肝炎暴发和急性散发病例的主要原因，在中国也造成了严重的公共卫生负担。在中国，HEV的血清阳性率更高，且主要流行基因型为4型。HEV感染对高风险人群影响尤为严重，包括孕妇、老年人、已患有慢性肝病（CLD）的个体以及育龄妇女。
重组HEV 239疫苗（益可宁?）的问世是HEV预防领域的一个重要里程碑。该疫苗在中国于2011年首次获批，是目前全球唯一获批的HEV预防疫苗。其标准三剂接种方案（0、1、6个月）在III期临床试验中显示出强大的免疫原性和良好的安全性，10年随访期间保护效力达86.6%。值得注意的是，两剂方案在接种后12个月内能实现100%的保护效力。世界卫生组织免疫战略咨询专家组（SAGE）已建议在脆弱和受冲突影响的环境中使用替代的两剂接种方案（0和1个月）。
尽管如此，HEV的防控仍面临挑战。此前的研究在比较不同高危人群间的筛查联合接种策略成本效益、以及区分HEV暴发性与散发性环境差异方面存在局限。此外，疫苗价格的显著上涨也引发了对其成本效益的担忧。本研究旨在通过成本效益分析，评估在不同流行病学环境下，针对上述四类脆弱人群实施筛查联合接种策略的短期与长期健康及经济效益。
方法
本研究设计采用决策分析马尔可夫模型，从卫生体系视角评估HEV筛查联合疫苗接种在中国高危人群中的成本效益。模型模拟了两种流行病学环境：全国性散发病例和局限性的暴发（如工厂或疗养院）。
在干预策略方面，对照现状定义为不进行HEV筛查和接种。针对四类脆弱人群，模拟了不同策略：
- 1.
在全国散发性环境下，模拟对人群进行预防性的普遍HEV抗体筛查，并假设抗体阴性者中有80%会接受标准三剂疫苗接种。
- 2.
在局限性暴发环境下，模拟对暴发环境中的人群进行反应性的普遍紧急筛查，并结合两剂疫苗接种方案。假设在感染开始6周后启动干预，且抗体阴性者中有90%会接种疫苗，接种后6个月内疫苗能立即建立并维持100%的保护效力。
模型概述中，研究模拟了每类人群各10万人的静态队列。马尔可夫模型描绘了HEV感染的自然史，包含8个健康状态。模型假设成年女性在45岁前可能怀孕，并考虑了HEV感染对孕妇的特殊影响（如产妇死亡、胎儿死亡）。对于CHB患者，模型假设乙型肝炎病毒（HBV）相关疾病和HEV感染同时进展，且合并感染会导致更严重的后果。
数据收集方面，研究从同行评议文献和官方记录中获取了关键模型参数。疫苗效力数据来自临床试验，成本参数包括HEV检测、疫苗接种和治疗的直接医疗费用。健康效用值包括年龄相关和HBV相关的健康效用，以及急性HEV感染导致的效用值减损。
成本效益分析中，健康产出以质量调整生命年（QALY）衡量。经济效率通过增量成本效益比（ICER）进行评估。本研究采用支付意愿（WTP）阈值，并进行了敏感性分析以评估参数不确定性对结果的影响。
结果
在散发性环境下的结果：
- •
对于CHB患者，若不加干预，预计在10万人队列中会发生2443例有症状感染、346例HEV相关死亡，产生248万美元的直接医疗成本。而实施普遍筛查联合三剂疫苗接种是具有成本效益的策略（ICER：2.538万美元/QALY）。该策略将成本增加至2237万美元，但获得了784个QALY，同时将有症状感染和HEV相关死亡分别降低了58.16%和57.51%。
- •
然而，该策略对于老年人、孕妇和育龄妇女而言并不具有成本效益。
在暴发性环境下的结果（模拟6个月）：
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CHB患者：干预是成本效益的（ICER：3.181万美元/QALY），可减少75.58%的有症状感染和72.68%的HEV相关死亡。
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老年人：干预是成本效益的（ICER：0.991万美元/QALY），可减少75.16%的有症状感染和72.04%的HEV相关死亡。
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孕妇：干预是成本效益的（ICER：2.626万美元/QALY），可减少75.49%的有症状感染、72.73%的HEV相关死亡和72.92%的死产。
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育龄妇女：干预策略的ICER为3.727万美元/QALY。
支付意愿阈值的影响：
在散发性环境中，筛查和疫苗接种仅在针对CHB患者时具有成本效益，当WTP阈值低于2.1752万美元时，其成本效益概率降至50%以下。在暴发性环境中，对于CHB患者、老年人、孕妇和育龄妇女，即使在WTP阈值为3.8042万美元时，其成本效益概率也超过50%。
疫苗价格的影响：
在散发性环境中，只有当疫苗价格低于每剂21美元时，针对老年人、孕妇和育龄妇女的三剂接种方案才可能变得具有成本效益。在暴发性环境中，紧急两剂接种对于CHB患者、老年人和孕妇而言，只要价格低于每剂150美元，就具有超过50%的成本效益概率。
HEV发病率对筛查和疫苗接种策略的影响（散发性环境）：
研究确定了使筛查接种策略具有超过50%成本效益概率所需的最低年发病率：CHB患者需≥0.00267/人年，老年人需≥0.00798/人年，孕妇需≥0.00947/人年，育龄妇女需≥0.01237/人年。
暴发持续时间和疫苗接种启动时间的影响：
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暴发持续时间：若暴发持续≥24周（CHB患者）、≥17周（老年人）、≥22周（孕妇）或≥25周（育龄妇女），则干预策略具有成本效益。
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疫苗接种启动时间：若在暴发开始后8周内（CHB患者）、10周内（孕妇）或7周内（育龄妇女）启动疫苗接种，则干预策略仍具有成本效益。更长的暴发持续时间可以抵消疫苗接种启动延迟的影响。
讨论
本研究评估了两种流行病学环境下针对四类脆弱人群的HEV筛查和疫苗接种策略的人群影响和成本效益。研究发现，区域性HEV发病率是决定疫苗接种策略成本效益的关键因素。
针对孕妇接种的安全性需要特别审慎考虑。虽然在中国临床试验和南苏丹的大规模接种活动中未观察到不良安全信号，但孟加拉国的一项随机对照试验报告了自然流产风险增加约两倍，这提出了重要的安全性问题。因此，针对孕妇的疫苗接种建议必须仔细权衡潜在的胎儿风险与预期收益，尤其在早孕期需高度谨慎。即使在暴发环境下，也应谨慎对待孕妇接种，并确保个体充分知情。
疫苗价格对策略的成本效益具有显著影响。在当前每剂109美元的价格下，除CHB患者外，针对其他脆弱人群的预防性接种在经济上均不可行。要使其对老年人、孕妇和育龄妇女具有成本效益，疫苗价格需低于每剂21美元，这需要强有力的政策干预。缺乏市场竞争和单一的供应商是价格居高不下的主要原因。确保合理的疫苗价格对于促进疫苗可及性和减少地区健康不平等至关重要。
本研究存在一些局限性，包括模型参数的不确定性（如HEV发病率、疫苗覆盖率、疫苗效力）、使用静态模型未考虑群体免疫等间接效应、未区分暴发环境下的具体传播途径、以及国家层面的分析未考虑地区异质性等。
结论
研究表明，在散发性环境中，预防性HEV筛查联合标准三剂疫苗接种仅对CHB患者具有成本效益。而在HEV暴发环境中，对老年人、CHB患者和孕妇实施反应性普遍HEV筛查联合紧急两剂疫苗接种是具有成本效益的策略。值得注意的是，暴发应对的效果具有高度时效性，干预启动的延迟会显著削弱策略的实际效果。对于孕妇，这一成本效益结果必须极其谨慎地解释，其疫苗接种建议应充分考虑自然流产风险增加的安全性信号。此外，高昂的疫苗成本，特别是对育龄妇女而言，仍然是一个主要障碍。通过市场竞争、政策激励和财政支持来解决疫苗定价问题，对于促进公平可及和优化HEV预防策略至关重要。
