《Adipocyte》：An acute temperature rise to 40°C inhibits free fatty acid uptake into white adipocytes
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这篇综述揭示了发热状态下体温急性升高（40°C）对脂肪代谢的关键调控机制。研究聚焦于白色脂肪组织（WAT），发现高温并非通过增强脂解（lipolysis），而是通过抑制游离脂肪酸（FFA）摄取来提升细胞外FFA水平，从而为发热相关的产热过程（如棕色脂肪组织（BAT）和骨骼肌的非颤抖产热）提供能量底物。
引言
发热是机体的一种生理应激反应，其特征是体温升高并伴随肾上腺素分泌增加。体温的升高源于骨骼肌的颤抖产热和棕色脂肪组织（BAT）的非颤抖产热，后者由游离脂肪酸（FFA）的1解偶联氧化驱动。白色脂肪组织（WAT）作为脂质代谢的核心，以甘油三酯（TG）形式储存能量，可能是为发热产热提供FFA的关键来源。肾上腺素能诱导的β-肾上腺素能信号通路通过激活脂解作用，促进FFA动员。脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）和激素敏感性脂肪酶（HSL）是此过程中的关键酶，参与TG的水解，释放FFA和甘油。水解后，FFA可在脂肪细胞内被消耗（如β-氧化），或与甘油一同分泌至细胞外，为其他细胞和器官提供能量底物。本研究假设，体温急性升高至40°C（模拟高热）会增强白色脂肪细胞中肾上腺素诱导的脂解作用，从而为发热引起的产热提供FFA。
结果
急性升温增加3T3-L1脂肪细胞的异丙肾上腺素诱导细胞外FFA积累
为探究急性升温是否会增强β-肾上腺素能信号诱导的FFA释放，研究人员将成熟的3T33-L1脂肪细胞在37°C或40°C下孵育1小时，同时使用β-肾上腺素能受体激动剂异丙肾上腺素进行处理。结果显示，在37°C时，异丙肾上腺素对细胞外FFA浓度无显著影响；而在40°C时，它则显著增加了细胞外FFA的积累。因此，异丙肾上腺素诱导的细胞外FFA积累增加在40°C时更为显著。相比之下，胰岛素对FFA释放的抑制作用在37°C和40°C孵育的细胞之间没有差异。
急性升温增加原代白色脂肪细胞的异丙肾上腺素诱导细胞外FFA积累
为了评估急性升温对原代白色脂肪细胞中FFA积累的影响，研究人员使用了更易受肾上腺素诱导脂解的腹腔内脂肪细胞。结果显示，异丙肾上腺素在两种温度下均显著增加了细胞外FFA的积累，但其效应在40°C时更强。相反，胰岛素的抑制效应在两种温度下相似。因此，体温从37°C急性升高至40°C，既增加了培养的3T3-L1细胞，也增加了原代白色脂肪细胞中β-肾上腺素能信号诱导的细胞外FFA积累，且不影响胰岛素抑制的FFA释放。
白色脂肪细胞在37°C和40°C孵育时异丙肾上腺素诱导的细胞外甘油积累相似
由于假设急性升温会增加β-肾上腺素能信号诱导的脂解，研究人员接下来分析了细胞外甘油水平。虽然异丙肾上腺素在两种温度下均显著增加了原代和3T3-L1脂肪细胞的细胞外甘油浓度，但其效应在40°C时并未增强。同时，异丙肾上腺素在两个温度下均显著提高了3T3-L1脂肪细胞中HSL的磷酸化水平，但程度相似。这些结果表明，40°C时增加的β-肾上腺素能信号诱导的细胞外FFA积累可能并非由脂解增强介导。此外，脂解在两种温度下相似的事实也表明，细胞在40°C下保持了活力。
白色脂肪细胞在40°C孵育时FFA摄取减少
为了研究细胞内消耗减少（即较低的β-氧化）是否导致了40°C时细胞外FFA积累的增加，研究人员进行了海马分析仪实验。异丙肾上腺素在两种温度下均增加了3T3-L1脂肪细胞的耗氧率（OCR），且诱导的OCR增加程度相似。因此，40°C时细胞外FFA积累的增加并非源于细胞内游离脂肪酸消耗的减少。一致地，异丙肾上腺素诱导的细胞内FFA浓度增加在40°C时并未显著更高。基于这些数据，研究人员推测40°C时游离脂肪酸摄取的减少可能导致细胞外FFA积累增加。通过测量BODIPY标记的脂肪酸摄取，他们发现，与对照组相比，异丙肾上腺素在两种温度下均降低了FFA的摄取，但在40°C时，这种抑制效应显著增强。这表明脂肪细胞对FFA摄取的减弱导致了40°C时异丙肾上腺素诱导的细胞外FFA积累增加。由于脂肪酸转运蛋白1（FATP1）具有温度敏感性，研究人员假设该FFA转运蛋白浓度的降低可能导致了40°C时FFA摄取的减弱。实验证实，急性升温降低了异丙肾上腺素诱导的FATP1蛋白水平的增加。
讨论
本文假设，体温急性升高至40°C会增加WAT中肾上腺素诱导的脂解作用，从而为发热诱导的产热提供FFA能量底物。与假设一致，将温度从37°C升高到40°C，增加了3T3-L1和小鼠原代白色脂肪细胞中异丙肾上腺素诱导的细胞外FFA积累。然而，胰岛素抑制的FFA释放保持不变，这表明急性升温影响的是调节细胞外FFA积累的刺激通路，而非抑制通路。升温对白色皮下脂肪细胞的异丙肾上腺素诱导的细胞外FFA积累没有影响，这可能源于皮下脂肪细胞代谢活性较低。
与假设相反，急性升温可能并不影响β-肾上腺素能信号诱导的脂解作用。虽然异丙肾上腺素在37°C和40°C下均显著增加了脂解（即pHSL蛋白水平和细胞外甘油浓度），但其刺激效应在两种温度下相似。尽管如此，不能排除ATGL/HSL活性的细微变化以及FFA再酯化和/或循环的差异可能影响了观察到的效应。先前研究表明，β-肾上腺素能受体动力学和激动剂亲和力具有温度依赖性。虽然本研究未观察到急性升温对脂解相关的β-肾上腺素能信号通路有影响，但β-肾上腺素能信号调节的其他细胞反应在40°C时仍可能发生变化。
急性升温并未影响异丙肾上腺素诱导的耗氧量或细胞内FFA浓度。这表明40°C时游离脂肪酸的细胞外积累增加并非源于细胞内消耗减少。相反，细胞内和细胞外浓度之间的差异表明，40°C时FFA在细胞外积累增加是由于FFA摄取减少。本研究提供了证据，表明FFA摄取减少在这一过程中起关键作用。值得注意的是，异丙肾上腺素在37°C和40°C下均减少了白色脂肪细胞对游离脂肪酸的摄取。这表明，β-肾上腺素能信号的激活不仅通过诱导脂解，还通过减少FFA的再摄取来增加白色脂肪细胞的FFA动员。重要的是，异丙肾上腺素对FFA摄取的这种抑制作用在40°C时得到增强，从而导致更高的细胞外FFA浓度。因此，增加的FFA动员可能维持了BAT和/或骨骼肌中发热诱导的产热过程。FFA进入脂肪细胞的摄取由FATP1等蛋白介导。FATP1已被证明具有温度敏感性，寒冷会增加其在BAT中的含量，从而增强FFA摄取。类似地，本研究发现急性升温降低了白色脂肪细胞中异丙肾上腺素诱导的FATP1增加，这可能导致了40°C升温对FFA摄取的抑制。显然，需要进一步研究以确定FFA转运蛋白的丰度、活性或定位是否在40°C时FFA积累中起关键作用。此外，温度依赖性膜流动性或内吞作用的变化也可能促成了观察到的改变。
40°C的温度反映了高热状态。中等程度发热（38.5–39°C）是否对FFA代谢有类似影响仍有待研究。由于腹腔内WAT的温度可能与核心体温相似，其中的脂肪细胞在发热期间可能暴露于升高的温度。然而，据我们所知，尚未在体内评估过WAT温度，因此需要确认在高热期间其温度是否达到40°C。此外，有必要研究急性升温是否在体内增加细胞外FFA积累，以及如果增加，是否在全身代谢中起关键作用。
结论
体温急性升高减弱了白色脂肪细胞对游离脂肪酸的摄取，从而增加了细胞外FFA积累。这种温度介导的白色脂肪细胞脂质动员可能有助于满足发热期间升高的能量需求。
