《Cell Adhesion & Migration》：Research on tissue-resident macrophages in the field of cancer research: a bibliometric analysis from 2004 to 2025
编辑推荐：
这篇综述运用CiteSpace、VOSviewer等可视化工具，对2004-2025年间肿瘤领域组织驻留巨噬细胞（TRMs）的研究进行了文献计量学分析。文章系统梳理了该领域的发文趋势、核心国家/机构、前沿热点（如单细胞测序、免疫治疗）及关键发现，揭示了TRMs在肿瘤发生发展中的双重作用与治疗靶点潜力，为未来转化研究提供了清晰的“知识地图”与方向指引。
研究现状与趋势概览
本研究对2004年至2025年间Web of Science核心合集中关于组织驻留巨噬细胞（TRMs）与癌症的926篇文献（包括598篇研究文章和328篇综述）进行了系统的文献计量学分析。该领域研究自2004年起步，在2016-2020年经历快速扩张，2021-2024年进入稳定增长期，表明其已成为肿瘤研究的热点方向。美国在发文量（274篇）和总被引次数（29,120次）上均居全球首位，中国紧随其后。华盛顿大学是发文量最高的机构（54篇）。从期刊分布看，《免疫学前沿》（Frontiers in Immunology）是发文最多的期刊。影响力最高的文章是Murray PJ等人2017年发表于《生理学年评》（Annual Review of Physiology）的综述，被引达2006次。当前研究重点已从早期的起源、分类等基础问题，转向肿瘤微环境中的功能探索、免疫治疗及单细胞测序技术的应用。
核心研究发现：TRMs的起源、识别与功能
TRMs的起源与分类
TRMs来源于卵黄囊祖细胞，在胚胎发育过程中迁移至各组织并定居，出生后主要依靠局部自我更新维持。根据所处组织不同，TRMs有不同的名称和功能，例如大脑中的小胶质细胞、肝脏中的库普弗细胞、皮肤中的朗格汉斯细胞、肺泡巨噬细胞等。在正常生理状态下，骨髓来源的单核细胞对TRMs的补充占比较小，但在其自我增殖受损时，单核细胞会大量补充并分化为具有TRMs样特征的细胞。
TRMs的识别
准确区分TRMs与单核来源巨噬细胞（MDMs）需要结合多维度信息。谱系追踪技术（如Cx3cr1-CreERT2）是区分胚胎来源与骨髓来源细胞的最精确方法。TRMs的经典标志物包括CD45+、F4/80+（或CD64+）、MerTK+，且低表达或不表达Ly6C。此外，还需结合组织特异性标志物进行鉴定，例如肺泡巨噬细胞的CD11c+Siglec-F+、库普弗细胞的Tim4+CD169+、小胶质细胞的TMEM119+P2RY12+等。
TRMs在癌症中的双重角色
在肿瘤微环境中，TRMs扮演着复杂且常具“双刃剑”色彩的角色。在肿瘤发生早期，它们可能具有一定的监视功能。但随着肿瘤进展，在微环境信号影响下，TRMs常向促肿瘤表型转化，其功能与肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）存在重叠与交互。
- •
促肿瘤机制：TRMs通过多种机制促进肿瘤生长、转移和免疫逃逸。例如，在早期非小细胞肺癌中，TRMs可促进肿瘤细胞上皮-间质转化（EMT）；在胰腺导管腺癌中，增殖的TRMs促进纤维化和免疫抑制；在卵巢癌模型中，网膜CD163+Tim4+TRMs独立于骨髓单核细胞维持，并通过支持EMT和干细胞样表型获得促进癌症转移。其促瘤作用涉及分泌CCL2、CXCL12等趋化因子招募更多单核细胞；分泌IL-10、IL-4、VEGF等抑制性细胞因子和促血管生成因子；高表达PD-L1，通过PD-1/PD-L1轴抑制T细胞功能；通过分泌TGF-β等因子促进细胞外基质重塑和纤维化。
- •
抗肿瘤潜力：在某些情况下，TRMs也显示出抗肿瘤活性。例如，在乳腺癌脑转移小鼠模型中，小胶质细胞通过促进炎症来抑制转移；库普弗细胞强大的吞噬能力可直接清除循环中的肿瘤细胞。研究也发现，通过特定细菌或基因编辑（如靶向MafB/c-Maf）重编程库普弗细胞，可诱导其向促炎表型极化，增强抗肿瘤T细胞反应，从而抑制肝转移瘤。
前沿聚焦：特定TRMs亚群在癌症中的研究
小胶质细胞与脑部肿瘤
小胶质细胞是中枢神经系统的常驻巨噬细胞。在脑胶质瘤和脑转移瘤中，小胶质细胞常被肿瘤“驯化”为促瘤表型。例如，胶质瘤干细胞通过外泌体miR-200c-3p或miR-374b-3p诱导小胶质细胞M2极化，促进肿瘤血管生成和恶性进展。最新研究揭示了小胶质细胞在黑色素瘤脑转移中的“双相”角色：早期发挥吞噬肿瘤细胞的抗瘤作用，后期则转变为促瘤表型，其中Rela/NF-κB信号通路激活是关键。靶向该通路可将其重编程为促炎表型，增强免疫治疗效果。此外，氧化应激下小胶质细胞通过NR4A2/SQLE通路促进免疫抑制，联合NR4A2/SQLE抑制剂与PD-1抗体显示出治疗胶质母细胞瘤的潜力。
库普弗细胞与肝癌
库普弗细胞是肝脏的常驻巨噬细胞，在肝癌免疫中发挥双重作用。一方面，它们能直接吞噬清除肿瘤细胞；另一方面，肝癌细胞来源的外泌体可诱导其转化为TAMs，通过分泌免疫抑制细胞因子（如IL-6）等促进肝癌进展和转移。近年来，靶向库普弗细胞成为治疗肝转移的研究热点。例如，通过基因编辑其转录因子MafB/c-Maf，可诱导肿瘤相关库普弗细胞快速增殖并向促炎表型转化，从而有效清除小鼠模型的肝转移灶。库普弗细胞在肥胖、脂肪肝与肝癌关联中的研究也是当前热点。
研究热点、挑战与展望
关键词共现与突现分析显示，当前研究热点集中于“肿瘤微环境”、“单细胞RNA测序”、“免疫治疗”、“异质性”、“T细胞”等方向。肿瘤坏死因子（TNF）、细胞因子、免疫抑制细胞等是具有最强引用突现性的关键词。
尽管针对巨噬细胞（如pexidartinib）的药物已获批用于特定肿瘤，但将TRMs作为治疗靶点仍面临巨大挑战。TRMs具有高度的组织和物种特异性，其表型和功能远超简单的M1/M2二分法，存在大量动态变化的中间状态。TRMs与肿瘤微环境中其他细胞的相互作用网络极其复杂，单一通路调控可能引发代偿效应。目前仍缺乏足够的临床数据支持最佳的联合治疗方案。
结论
本研究通过文献计量学方法，全面总结了TRMs在肿瘤领域的研究现状、热点与趋势。随着单细胞测序等技术的发展，人们对TRMs的组织异质性及其在肿瘤进展中的作用机制理解日益深入。针对TRMs的癌症治疗策略，包括耗竭、抑制招募、促进重极化等，展现出潜力，但相关免疫治疗靶点仍需探索。未来需要更多研究来验证这些策略在临床应用中的有效性与安全性。
