《Human Vaccines & Immunotherapeutics》：The efficacy of immune checkpoint inhibitors in metastatic castration-resistant prostate cancer: A meta-analysis and reconstructed individual patient data analysis
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这篇综述通过荟萃分析和重建个体患者数据（IPD）方法，系统评估了免疫检查点抑制剂（ICI）在未加选择的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中的疗效和安全性。研究纳入了21项临床试验、1580名患者的数据，发现ICI联合其他药物（如激素疗法、化疗、靶向疗法或疫苗）比单药或双药ICI方案展现出更优的生存获益趋势，为mCRPC的免疫联合治疗策略提供了初步但令人鼓舞的证据。
前言：前列腺癌的免疫治疗探索
前列腺癌是男性癌症相关死亡的主要原因之一。转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）作为疾病的终末阶段，几乎无法治愈，并且会对包括新型雄激素受体通路抑制剂（ARPI）在内的多种标准疗法产生耐药性。免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂（ICI），已在多种恶性肿瘤中展现出疗效，其通过调动宿主免疫系统攻击肿瘤细胞发挥作用。然而，在mCRPC领域，ICI的疗效证据不一，部分原因是肿瘤的免疫抑制微环境。针对特定生物标志物（如微卫星高度不稳定/错配修复缺陷）的患者，派姆单抗等ICI已获批准，但对于未加选择的广大mCRPC人群，其总体疗效仍不明确。此前多项临床试验结果存在矛盾，且样本量普遍较小，这促使本研究通过系统性的定量分析来厘清ICI在mCRPC中的潜在价值。
研究方法：系统综述与数据重建
本研究严格遵循PRISMA和AMSTAR指南进行。研究者系统检索了截至2025年6月的PubMed、Embase和Cochrane图书馆数据库，纳入了评估ICI（单药或联合系统性药物治疗）用于mCRPC患者的前瞻性临床试验。主要结局指标是总生存期（OS）和影像学无进展生存期（PFS），次要结局指标包括客观缓解率（ORR）和安全性事件。
当无法获得原始个体患者数据（IPD）时，研究团队采用了一种创新的“反向Kaplan-Meier”方法，从已发表的生存曲线中重建IPD。具体流程是：首先使用Engauge Digitizer软件数字化生存曲线以提取坐标点，然后利用IPDfromKM软件包整合坐标、总事件数和风险表数据，模拟出每位患者的事件时间，从而为后续分析提供近似的生存分布数据。这种方法使得对多项研究的数据进行统一的生存分析和比较成为可能。此外，研究还根据治疗方案（ICI单药、ICI联合其他药物、双ICI疗法）、背景疗法和ICI靶点（PD-1/PD-L1、CTLA-4）进行了预设的亚组分析和敏感性分析。
疗效评估：联合治疗显现优势
本研究共纳入了21项已发表的临床试验，涉及1580名患者。分析显示，在未加选择的mCRPC总体人群中，ICI治疗的汇总1年OS率为63%，2年OS率为39%；汇总6个月PFS率为41%，12个月PFS率为17%。这些数据反映了ICI在mCRPC中带来了一定的生存获益，但异质性显著。
进一步的亚组分析揭示了不同治疗模式的差异。在OS方面，ICI联合其他药物（激素治疗、化疗、靶向治疗或疫苗）的汇总1年OS率最高（70%），显著优于ICI单药（52%）和双ICI疗法（45%）。在PFS方面也观察到类似趋势，联合治疗的6个月PFS率（49%）明显高于单药（21%）和双药疗法（27%）。具体到联合治疗的背景方案，显示ICI联合疫苗的1年OS率最高（81%），而显示ICI联合化疗的6个月PFS率最高（74%）。
在短期疗效指标ORR上，总体汇总率为10%。联合治疗组的ORR（13%）仍高于单药组（5%）和双药组（10%）。亚组分析显示，联合化疗方案的ORR最高（31%），而联合疫苗方案的ORR最低（3%）。
基于重建IPD的生存分析：不同药物与靶点的差异
利用重建的IPD绘制Kaplan-Meier曲线，可以更直观地比较不同治疗策略的生存差异。分析显示，所有接受治疗患者的中位OS为15.7个月，中位PFS为4.6个月。比较不同ICI药物，伊匹木单抗（ipilimumab，靶向CTLA-4）在OS上显示出优于阿特珠单抗（atezolizumab，靶向PD-L1）、纳武利尤单抗（nivolumab，靶向PD-1）和派姆单抗（pembrolizumab，靶向PD-1）的趋势。然而，这一趋势主要来源于小样本、早期、单臂试验，因此需要谨慎解读。在PFS方面，纳武利尤单抗组表现更佳。
中的生存曲线直观对比了不同治疗方案、背景疗法和ICI类型的生存差异。统计检验证实，ICI联合其他药物组的OS和PFS均显著优于单药组和双药组。在联合治疗内部，ICI联合疫苗在OS上优于联合其他方案，而ICI联合化疗在PFS上优势最明显。不同ICI药物的比较也证实，靶向CTLA-4的伊匹木单抗在OS上表现更好，而靶向PD-1的纳武利尤单抗在PFS上更具优势。
安全性分析：双药疗法毒性更高
在安全性方面，任何级别治疗相关不良事件（TRAE）的总体发生率为89%。其中，联合治疗组的发生率最高（92%），单药组最低（71%）。3级及以上TRAE的总体发生率为39%，任何级别免疫相关不良事件（irAE）的发生率为30%。ICI单药治疗显示出最低的3级及以上TRAE（22%）和irAE（17%）发生率。这表明，虽然联合治疗可能带来更好的疗效，但也伴随着更高的毒性风险，尤其是双ICI联合疗法（CTLA-4加PD-1/PD-L1抑制剂）已知与较高的免疫毒性相关，临床应用需谨慎权衡利弊。
讨论与启示：未来的方向与研究的局限
本研究的发现为mCRPC的免疫治疗提供了重要见解。首先，它证实了对于未加选择的mCRPC人群，ICI单药或双药疗法的疗效有限。其次，它强有力地提示，将ICI与其他系统性治疗（特别是化疗或疫苗）联合使用，可能是更有前景的策略。这种联合可能通过改变肿瘤微环境、增强免疫原性或产生协同作用来克服mCRPC的免疫抑制状态。
然而，必须认识到当前证据的局限性。本荟萃分析纳入的研究绝大多数为早期、单臂临床试验，仅包含一项III期随机对照试验（RCT），即IMbassador250研究。该研究显示，在未经选择的mCRPC患者中，阿特珠单抗联合恩杂鲁胺并未比恩杂鲁胺单药带来OS获益，这与本研究中阿特珠单抗组的汇总结果一致。这表明，在无生物标志物选择的人群中，此类联合方案尚未显示出明确的OS优势。
未来的研究方向应聚焦于以下几个方面：一是开展大规模、设计严谨的随机对照试验，特别是在生物标志物富集的患者亚群（如MSI-H/dMMR、高肿瘤突变负荷、同源重组修复缺陷等）中验证ICI联合方案的疗效；二是探索ICI与现有标准疗法（如PARP抑制剂、新型ARPI、放射性配体疗法）的合理组合；三是将连续循环肿瘤DNA（ctDNA）分析等动态生物标志物检测嵌入研究设计，以早期识别获益人群和耐药机制。
结论
综上所述，这项荟萃分析和重建IPD分析表明，在未加选择的mCRPC患者中，免疫检查点抑制剂的总体生存获益有限且存在异质性。然而，研究提供了初步但令人鼓舞的信号，即ICI联合其他药物（尤其是化疗或疫苗）可能比单药或双药ICI疗法带来更多的生存获益。鉴于现有证据大多来自小型、早期、非随机研究，这些结果应被视为假设生成，并需谨慎解读。未来需要大型随机试验来验证ICI联合方案在mCRPC，特别是在经生物标志物选择的患者中的价值。
