《RNA Biology》：Profound alterations of cancer transcriptomes by the RNase L inhibitor ABCE1 through the modulation of UU/UA-dinucleotide rich transcript abundance
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这篇综述揭示了ABC转运蛋白E1（ABCE1，即RNase L抑制蛋白）在癌症中的致癌性过表达，如何通过调节富含UU/UA二核苷酸转录本的丰度，深刻改变癌症转录组。文章发现ABCE1过表达在结直肠癌中尤为显著，并与大量UU/UA富集转录本的共上调相关，这些基因多参与细胞周期与有丝分裂。尽管ABCE1促进癌细胞增殖，但在结直肠癌中其高表达却与患者较好的复发自由生存期（RFS）相关，推测可能与诱导特异性抗肿瘤免疫反应有关；而在肺癌中，其与较差的总体生存期（OS）相关。研究提示，RNase L/ABCE1轴是调控癌症转录组和影响患者生存的关键因子。
研究背景与RNase L/ABCE1轴
细胞核酸内切酶RNase L是干扰素信号通路的关键组分，主要在抗病毒天然免疫中发挥作用，能特异性切割RNA单链上的UU和UA二核苷酸位点。除抗病毒外，RNase L还具有稳态维持和肿瘤抑制功能，其功能失活与前列腺癌等风险增加相关。其抑制剂ABCE1（也称为RLI）则常在各种肿瘤中上调，并与癌症进展和转移有关。本研究旨在探索ABCE1的致癌性过表达如何通过调控RNase L靶向的UU/UA富集转录本，从而深刻影响癌症转录组景观。
UU/UA二核苷酸在人类转录组中的分布
研究首先系统分析了人类蛋白质编码基因中UU/UA二核苷酸的频率分布。
结果显示，不同mRNA区域的UU/UA比率存在差异：3′非翻译区（3′UTR）的平均比率最高，而5′非翻译区（5′UTR）最低。重要的是，整个mRNA序列（而非某个单独区域）的UU/UA比率是预测RNase L靶向性的最佳指标。
癌症中RNase L与ABCE1表达及与UU/UA转录本丰度的关联
利用癌症基因组图谱计划（TCGA）泛癌图谱数据，研究分析了六种癌症类型中RNase L和ABCE1的mRNA水平。与正常组织相比，RNase L mRNA在多种癌症（尤其是结直肠癌和前列腺癌）中表达降低。然而，出乎意料的是，与RNase L共上调的基因反而具有更高的UU/UA比率，这与RNase L作为核酸酶应降解富UU/UA转录本的预期功能相悖，提示其活性在癌症中可能受到抑制。
相反，ABCE1在癌症中呈上调趋势，尤其在结直肠癌中过表达最为显著（中位值比正常高约9个标准差）。分析发现，在ABCE1高表达的癌症样本中，与ABCE1 mRNA表达呈正相关的基因，其UU/UA比率显著高于呈负相关的基因。这表明，ABCE1（而非RNase L本身的mRNA水平）是决定RNase L通路在癌症中活性的主要控制因素，其过表达导致大量RNase L靶向的UU/UA富集转录本得以稳定存在和积累。
ABCE1表达与癌症转录组UU/UA比率的强烈关联
对结直肠癌和肺癌的深入分析揭示了ABCE1表达与转录本UU/UA比率之间惊人的相关性。?0.3) and those that have a negative correlation ρ?例如，在结直肠癌中，UU/UA比率最高的1000个基因里，有694个与ABCE1显著正相关，而比率最低的1000个基因中，有588个与ABCE1显著负相关。这种“转录组偏移”现象在肺癌中也同样存在。统计分析进一步确认，mRNA与ABCE1的相关性与其自身UU/UA比率之间存在高达0.75的正相关。交叉验证分析表明，在癌症中与ABCE1正相关的大部分基因（在结直肠癌中占67%，肺癌中占77%）也确实是先前在HELA细胞中鉴定出的RNase L靶标。?0.3 or ρ?这强有力地证实了ABCE1通过抑制RNase L活性来发挥其生物学效应。
高UU/UA比率且与ABCE1强相关的基因功能分析
研究者筛选出在结直肠癌和肺癌中与ABCE1强相关（相关系数>0.5）且UU/UA比率高（>0.16）的基因。?0.5 and UU+UA ratio?>?0.16 resulting in 370 mRNAs in colorectal cancer and 71 in lung cancer. Venn diagram shows that 44 of the selected mRNA are common between colorectal and lung cancers. (B) plot of the correlation of the Log2 Fold change of normal between colorectal and lung cancers of the 44 common mRNAs. The correlation between values in lung and colorectal and the significance is displayed. (C) heat map displaying the expression levels of the 44 common genes in lung and colorectal cancers. (D) ShinyGO portal was used for gene enrichments analysis in the reactome category of the 44 common genes.">其中44个基因为两种癌症所共有，且它们在两种癌症中的表达变化（相对于正常组织的log2倍数变化）高度相关。对这些共有基因的通路富集分析显示，它们显著富集于细胞周期和有丝分裂调控相关通路，包括NUP54、PLK4、MAD2L1、PSMD12、XPO1等关键基因。这从功能上解释了ABCE1过表达如何通过稳定这些促增殖相关转录本来促进癌细胞生长。
ABCE1水平调控对细胞增殖及患者生存的影响
体外实验证实了ABCE1的致癌功能。在HEK293细胞中过表达HA标记的ABCE1，可导致多个高UU/UA比率的基因（如MAD2L1、PLK4）mRNA水平上调，而低UU/UA比率的基因RBM42则不受影响。同时，在结直肠癌细胞系（HCT116， HT29， Caco-2）中，ABCE1的蛋白和mRNA水平均高于正常结肠细胞系CCD841CON。敲低结直肠癌细胞HT29中的ABCE1，能有效抑制细胞增殖。
然而，生存分析揭示了ABCE1表达与患者预后的复杂关系。在结直肠癌中，尽管ABCE1过表达促进癌细胞增殖，但其高表达却与患者更长的复发自由生存期（RFS）显著相关，且无论是否接受化疗，这一关联均成立。文章推测，这可能是由于ABCE1的极端过表达使其成为肿瘤相关抗原，诱导了肿瘤反应性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的产生，从而触发了抗肿瘤免疫反应，抵消了其促癌作用。而在肺癌中，情况则不同：ABCE1过表达在未接受化疗的患者中是预后不良因素，但在接受化疗的患者中却与更好的总体生存期（OS）相关。这可能是由于ABCE1驱动的快速细胞分裂使癌细胞对化疗更敏感。
总结与展望
本研究系统阐明了RNase L/ABCE1轴在塑造癌症转录组中的核心作用。ABCE1的致癌性过表达通过抑制RNase L活性，导致大量富含UU/UA二核苷酸的转录本（尤其是参与细胞周期调控的基因）稳定性增加和丰度升高，从而驱动癌细胞增殖。这一“转录组偏移”现象在多种癌症中普遍存在。研究还揭示了ABCE1表达与患者生存关系的癌症类型依赖性：在结直肠癌中，其可能作为免疫治疗的潜在靶点，而在肺癌中，其预后价值则与治疗策略（如化疗）密切相关。该发现不仅深化了对干扰素信号通路在癌症中作用的理解，也为开发基于RNA稳定性调控和免疫激活的新型癌症治疗策略提供了新思路。
