《Research》：Photodynamic Strategies for Prevention of Titanium Osteoimplant Infections
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本篇综述系统探讨了光动力疗法（PDT）作为一种有前景的非侵入性策略，用于预防和治疗钛（Ti）骨科和牙科植入体的感染。文章深入阐述了PDT的基本机制，重点分析了应用于钛植入体的有机和无机光敏剂，并针对当前挑战提出了一系列优化策略，包括系统优化、开发新型AIE活性光敏剂、增加氧供应以促进活性氧（ROS）生成、联合多模态抗菌治疗以及设计双功能植入体。该文为后抗生素时代增强钛植入体抗菌性能的PDT策略提供了宝贵见解和未来方向。
引言与挑战
全球人口老龄化和骨骼疾病发病率的上升，导致对骨科植入体的需求不断增长。钛及其合金因其优异的生物相容性、机械强度和耐腐蚀性而被广泛应用。然而，这些材料固有的生物惰性常常导致骨整合不良，并且增加了对细菌感染，特别是由形成生物膜的病原体引起的感染的易感性。传统的抗生素疗法对生物膜经常失效，并加剧了抗生素耐药性问题，这凸显了对不产生耐药性的替代疗法的迫切需求。
光动力疗法（PDT）概述
PDT是一种创新方法，它利用特定波长的光激活光敏剂，产生活性氧物种（ROS），从而有效杀灭细菌或癌细胞。其三大基本要素是：光敏剂、适当波长的光源和周围环境中的分子氧。PDT具有非侵入性、时空可控性和耐药性风险低等显著优势，使其成为控制感染的有前景的抗生素替代方案。
PDT的作用机制涉及两种主要的光动力反应。光敏剂吸收光子后，从基态（S0）跃迁至单重激发态（S1），随后通过系间窜越（ISC）到达寿命更长的三重激发态（T1）。T1光敏剂通过两种途径产生活性氧：I型反应通过电子或氢原子转移生成超氧阴离子（O2·?）、羟基自由基（·OH）和过氧化氢（H2O2）；II型反应通过能量转移生成单线态氧（1O2）。I型反应对缺氧条件耐受性较好，而II型反应依赖于氧气。PDT的治疗效果主要源于ROS对细菌细胞膜、蛋白质和DNA的直接氧化损伤，以及其激活宿主免疫反应的能力，例如诱导免疫原性细胞死亡和重塑免疫抑制性微环境。
ROS在PDT中的作用
作为强大的武器库，ROS在PDT对抗细菌感染中扮演核心角色。不同类型的ROS具有不同的理化特性和作用机制。
·OH是反应性最强、非选择性的自由基，寿命极短（约3×10?11秒），主要通过攻击膜脂质的碳碳双键，引发过氧化反应，破坏细胞膜完整性。
O2·?是分子氧的单电子还原形式，在超氧化物歧化酶（SOD）作用下转化为H2O2。其质子化形式（HOO·）可以穿透细胞膜，引发脂质过氧化链式反应。
H2O2寿命较长（1-3分钟），稳定性好，能够扩散穿过细胞膜，破坏含硫基的蛋白质/酶。重要的是，它可以在过渡金属离子（如Fe2+或Cu+）存在下，通过芬顿反应高效转化为·OH。
1O2是II型PDT的主要杀菌剂，寿命约10-40纳秒，能够通过亲电加成攻击不饱和脂肪酸，并通过电子转移氧化甲硫氨酸、组氨酸和色氨酸等氨基酸残基，破坏蛋白质结构和功能。
尽管细菌拥有由SOD、过氧化氢酶（CAT）和过氧化物酶（POD）等酶组成的抗氧化防御系统，但PDT持续产生的过量ROS会压倒细胞清除能力，导致致命的氧化损伤。目前尚未有细菌对PDT诱导的ROS爆发产生耐药性的报道。
PDT激活的免疫应答
除了ROS的直接杀菌作用，PDT的免疫诱导效应也扮演着不可忽视的角色。PDT可以在作用部位引发急性炎症反应，释放促炎介质（如TNF-α, IL-6），上调黏附分子，促进免疫细胞浸润和活化，从而启动先天和适应性免疫应答。这对于激活抗肿瘤免疫至关重要。
在抗感染方面，研究表明PDT可以增强巨噬细胞的吞噬活性，并促进中性粒细胞在感染部位的聚集和吞噬功能。对于极具挑战性的生物膜感染，PDT不仅可以破坏生物膜的物理屏障，还可以诱导细菌发生免疫原性细胞死亡，释放大量共刺激因子，激活巨噬细胞极化和树突状细胞成熟，从而增强抗原呈递能力并放大适应性免疫应答，甚至建立长期的免疫记忆以防止复发。因此，利用和放大PDT的免疫诱导效应是未来抗生物膜研究的重要方向。
钛植入体上的PDT应用
未改性的钛植入体缺乏固有的抗菌特性。将光敏剂整合到钛植入体表面已成为解决植入体相关感染的一种有前途的解决方案。根据性质，光敏剂主要分为两类：有机分子光敏剂和无机功能材料。
有机光敏剂
酚噻嗪衍生物：亚甲基蓝（MB）和甲苯胺蓝O（TBO）是临床应用最广泛的代表。它们吸收红光（600-660纳米），其光动力行为受浓度和环境pH值影响。研究发现，MB-PDT能有效清除与假体关节感染相关的常见细菌，而TBO由于其更高的溶解度和在细菌细胞内的浓度，表现出比MB更强的抗菌效力。
花青素衍生物：吲哚菁绿（ICG）是唯一获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的花青素染料，在近红外区有最佳吸收。其光热效应占主导，常与其它材料结合以增强PDT效果。例如，将其负载于介孔聚多巴胺纳米颗粒并与RGD肽偶联，在近红外光触发下，通过光热和光动力的协同作用实现了高效的体内抗菌（95.4%）。IR780作为一种新型碘取代Cy7染料，具有更好的光学稳定性和线粒体靶向能力。
天然有机光敏剂：姜黄素是一种从姜黄根茎中提取的天然光敏剂，吸收蓝光（420-460纳米），具有抗菌、抗氧化等多种生物活性。为了提高其对深部组织感染的疗效，可将其与上转换纳米颗粒结合，利用近红外光激发。核黄素及其衍生物FMN在蓝光照射下能有效减少钛表面的细菌生物膜，但由于蓝光穿透能力有限，其应用受到限制。二氢卟酚e6（Ce6）是一种第二代光敏剂，单线态氧产率高，皮肤滞留时间短。通过将其负载到纳米颗粒并整合到水凝胶涂层中，实现了高效的抗菌效果，并可通过调节照射功率在抗菌和组织愈合模式间切换。
无机光敏剂
与有机材料相比，无机光敏剂具有更长的耐久性、更好的光稳定性和功能化潜力。
二氧化钛（TiO2）：TiO2是一种生物相容性好的无机光敏剂，但其带隙宽（3.0-3.2 eV），仅能吸收紫外光。为了实现对近红外光的响应，主要策略包括：1) 使用上转换纳米颗粒作为纳米换能器，将近红外光转换为紫外-可见光；2) 通过元素掺杂（如F、Yb、Ho、Cu）、构建异质结（如与CuS、Co3O4形成PN结）或引入氧空位（生成黑色TiO2）来改变其光吸收特性。纳米结构设计（如纳米棒、纳米针阵列）不仅能提升光动力/光热性能，还能通过物理穿刺作用杀死细菌。近年来，通过碱性-酸双向水热法或手性表面功能化构建的TiO2超表面或手性TiO2超颗粒，展现出了卓越的近红外光吸收和光动力抗菌性能。
碳基纳米材料：
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碳点（CDs）：具有良好的生物相容性、近红外光吸收和有效电子转移能力，可作为电荷转移中间体，抑制电子-空穴复合，显著增强TiO2的光动力和光热效应。
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碳纳米管（CNTs）：其高比表面积和优异的电子存储能力，使其能接收TiO2导带的光生电子，从而大幅提升ROS产量。
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氧化石墨烯（GO）：具有多重抗菌机制。其优异的导电性可以调节复合半导体的能带排列，促进光生电子-空穴分离。此外，GO与细菌呼吸链之间的电子转移可破坏细菌的ATP合成，产生协同抗菌作用，同时产生的光电流还能调节炎症、促进组织重建。
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石墨相氮化碳（C3N4）：具有优异的光电性能和生物相容性。通过与MnO2形成Z型异质结，可以高效分离光生载流子，同时MnO2还能消耗细菌内的抗氧化剂谷胱甘肽（GSH），进一步提升抗菌效果。
金属元素及其化合物：
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过渡金属硫化物（如MoS2, CuS, Bi2S3）：通常具有窄带隙，能与TiO2等形成异质结，拓宽光吸收范围并促进电荷分离。例如，在PDA/CuS/TiO2异质结中，内置电场驱使光生电子向相反方向迁移，实现了高效的电荷分离和ROS生成。
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贵金属纳米颗粒（如Au, Ag-Cu）：可作为光热剂，并与其他材料协同增强PDT效果。
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新型材料（如MXene/CaO2异质结，Ni(OH)2@CaTiO3异质结构）：也被开发用于构建多功能抗菌平台。
优化PDT效果的策略
为了进一步提升PDT在钛植入体抗感染中的应用效果，综述提出了多项改进策略：
- 1.
优化PDT系统：包括开发新型近红外响应光敏剂、设计具有氧空位或异质结的结构以增强光吸收和电荷分离、以及利用上转换材料实现深层组织的光疗。
- 2.
开发聚集诱导发光（AIE）活性光敏剂：AIEgens在聚集状态下发光增强，可解决传统光敏剂在聚集时发生荧光猝灭的问题，提高ROS产率。
- 3.
增加氧供应以促进ROS生成：针对感染部位的缺氧微环境，策略包括使用产氧材料（如MnO2, CaO2）、结合声动力疗法或利用级联反应（如葡萄糖氧化酶与过氧化氢酶联用）在局部产生氧气。
- 4.
联合多模态抗菌治疗：将PDT与光热疗法、声动力疗法、化学动力学疗法、离子释放或抗生素/抗菌肽等结合，产生协同杀菌效应，降低单一疗法的剂量和副作用。
- 5.
设计双功能植入体：在赋予植入体抗菌性能的同时，通过表面修饰生物活性分子（如RGD肽、BMP-2）、构建仿生微观结构或利用光电流调节免疫微环境，积极促进骨整合和软组织愈合，实现“抗感染-促愈合”的双重目标。
总结与展望
光动力疗法为预防和治疗钛植入体感染提供了一种极具潜力的非抗生素、非侵入性策略。通过深入理解其机制，并合理选择和设计有机或无机光敏剂，结合多种优化策略，可以构建高效、智能的多功能钛植入体表面。未来的研究应致力于解决深层组织光照、缺氧微环境、长期稳定性以及光敏剂与宿主组织相互作用等挑战，同时加强体内疗效和生物安全性评估，以推动基于PDT的策略最终走向临床转化，应对后抗生素时代的感染控制难题。
