《ImmunoTargets and Therapy》：Immune Microenvironment of Hair Follicles in Tumor Immunotherapy
编辑推荐：
本文深入探讨了肿瘤免疫治疗引发的毛囊毒性机制。文章系统阐述了毛囊免疫稳态的精细调控网络（涉及Tregs、PD-1/PD-L1等），并详细揭示了免疫检查点抑制剂（ICIs）如何通过激活T细胞、极化巨噬细胞（M1型）、上调TNF-α等炎性细胞因子及激活TLR/NF-κB信号通路，破坏毛囊免疫微环境平衡，最终导致脱发等免疫相关不良事件（irAEs）。文末展望了针对毛囊的局部免疫调节等未来管理策略。
毛囊：一个被精细调控的免疫特区
毛囊并非一个孤立的皮肤附属器，它在生理状态下是一个具有“免疫豁免”特权的动态器官。其内部的免疫微环境由多种免疫细胞和细胞因子网络共同精细调控，以维持正常的毛发生长周期。其中，调节性T细胞（Tregs）通过分泌白细胞介素-10（IL-10）和转化生长因子-β（TGF-β）等抑制性细胞因子，防止自身免疫对毛囊的攻击。同时，毛囊细胞表面表达的程序性死亡配体1（PD-L1），能与免疫细胞上的程序性死亡蛋白1（PD-1）结合，抑制T细胞活化，诱导免疫耐受，从而保护毛囊免受免疫系统的误伤。
在毛囊的生长周期中，免疫微环境也随之动态变化。在生长期（Anagen），巨噬细胞等分泌细胞因子、成纤维细胞生长因子（FGF）和表皮生长因子（EGF），促进毛囊细胞的增殖分化。进入退行期（Catagen），肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子表达增加，诱导部分毛囊细胞凋亡，毛囊开始萎缩。在休止期（Telogen），免疫微环境则处于相对静止状态，维持毛囊的基本结构与功能，等待下一个生长期的启动。Wnt和Notch等重要信号通路在其中也扮演了关键的调控角色，确保毛囊再生与分化的有序进行。
免疫治疗如何打破毛囊的平静？
以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的肿瘤免疫疗法，通过阻断PD-1/PD-L1等通路，重新激活被肿瘤抑制的T细胞来杀伤肿瘤。然而，这种系统性免疫激活的“浪潮”也波及了毛囊这个免疫特区，打破了其原有的平衡。
首先，ICIs解除了对毛囊内T细胞的抑制，导致其被激活并大量增殖。研究表明，接受派姆单抗（Pembrolizumab）治疗的肺癌患者，其毛囊周围的CD8+T细胞数量显著增加。这些被激活的T细胞具有更强的细胞毒性，可能对毛囊细胞造成潜在杀伤。
其次，毛囊内的巨噬细胞也被“重塑”。正常情况下，以具有抗炎和组织修复功能的M2型巨噬细胞为主。免疫治疗后，巨噬细胞可能极化为促炎的M1型，大量分泌炎性细胞因子，在毛囊局部引发炎症反应，干扰毛囊的正常生长周期。
炎性风暴与信号通路的异常激活
免疫治疗显著上调了毛囊内的促炎细胞因子水平，如TNF-α、白细胞介素-6（IL-6）和干扰素-γ（IFN-γ）。这些细胞因子形成“炎性风暴”，其中TNF-α能诱导毛囊细胞凋亡，并抑制毛囊干细胞的增殖分化，与脱发的严重程度正相关。
在信号通路层面，ICIs诱导的T细胞活化及肿瘤细胞凋亡会释放损伤相关分子模式（DAMPs），这些DAMPs可能激活毛囊细胞上的Toll样受体（TLRs），启动固有免疫应答，与适应性免疫攻击产生协同效应。同时，ICIs直接或间接增强了核因子-κB（NF-κB）信号，促进其核转位，进而上调促炎基因和粘附分子的表达。这一连串反应加剧了毛囊局部炎症，彻底破坏了免疫稳态。
从脱发到毛发复色：免疫微环境失衡的表现
免疫微环境的失衡最终导致了一系列毛发相关的免疫相关不良事件（irAEs），脱发是其中最主要的临床表现。活化的T细胞、B细胞和巨噬细胞浸润毛囊周围区域，释放过量的炎性细胞因子和细胞毒性介质，损害毛囊结构和功能，导致毛发生长中断和脱落。据统计，约有1–2%接受ICI治疗的患者会出现斑秃或普秃。
有趣的是，除了脱发，免疫治疗也可能导致毛发复色。这暗示毛囊免疫微环境的扰动是动态且可能可逆的。复色过程可能涉及毛囊隆突部和球部的黑素细胞干细胞（McSCs）的重新激活与分化。一种假认为，ICI介导的对McSCs的免疫攻击减弱，可能促进了它们的存活和后续增殖；另一种假说则认为，免疫激活期间释放的特定炎性细胞因子可能直接刺激了黑素生成或McSCs的分化。初步临床观察甚至提示，毛发复色的程度可能与免疫治疗的疗效存在潜在关联，这为将毛囊免疫变化作为疗效生物标志物提供了新颖的研究思路。
管理现状与未来展望
目前，对于免疫治疗诱发的毛囊irAEs，主要依赖局部或全身性免疫调节剂进行治疗。外用皮质类固醇是一线选择，通过强大的抗炎和免疫抑制作用来减轻炎症损伤。对于更严重的病例，可能会使用环孢素等全身性免疫抑制剂。
展望未来，研究者提出探索局部免疫调节疗法的可行性，例如靶向IFN-γ信号通路的局部JAK抑制剂或特异性细胞因子拮抗剂，以期在不影响全身抗肿瘤免疫的前提下，扑灭毛囊内的炎症级联反应。整合患者病灶的单细胞和空间转录组学，将有助于发现新的、组织特异性的治疗靶点。成功实现局部毒性与全身疗效的解耦，不仅将极大改善患者生活质量，还可能拓宽ICIs的治疗窗，推动更持久、个性化的癌症免疫治疗时代到来。
