《Biochemistry and Biophysics Reports》：Lactylation as a metabolic–epigenetic switch: Mechanisms and roles in cancer, sepsis, trauma, inflammation, and tissue repair
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这篇综述深入阐述了乳酸化修饰（Lactylation）——这一新近发现的翻译后修饰（PTM），如何将细胞代谢与表观遗传调控及免疫功能紧密相连。文章系统梳理了其生化机制（包括酶促和非酶促途径），探讨了关键“写入酶”（如p300/CBP）和“擦除酶”（如HDAC1-3），并强调了该修饰在脓毒症、创伤、炎症、癌症及组织修复等多种疾病背景下呈现的“双刃剑”特性（即可适应亦可致病）。作者最终呼吁开展更多时空特异性研究，以推动乳酸化从机制桥梁转化为临床生物标志物和治疗靶点。
引言：重塑对乳酸角色的认知
乳酸，曾被视为糖酵解的简单副产物，如今被重新定义为一种具有多面功能的信号代谢物。2019年，张等科学家发现了组蛋白赖氨酸乳酸化（Kla），标志着一种全新的翻译后修饰（PTM）诞生。这一发现建立了细胞内乳酸水平与表观遗传景观之间的直接分子桥梁，为理解脓毒症、创伤、癌症等以代谢失调为特征的疾病提供了新视角。
乳酸化修饰的生化机制探秘
乳酸化并非单一途径的产物，其发生机制呈现出迷人的多样性：
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酶促乳酸化（依赖乳酸酰辅酶A）：这是经典途径。乳酸在ATP供能下，由乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2）等酶催化生成乳酸酰辅酶A（Lactoyl-CoA），随后由p300/CBP、KAT2A等乳酸基转移酶将其转移至目标蛋白（如组蛋白）的赖氨酸残基上。这一过程与乙酰化共享部分酶系，可能存在竞争或协同调控。
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非酶促乳酸化（经由乙二醛酶途径）：这一途径绕开了特异性酶。糖酵解副产物甲基乙二醛（MGO）在谷胱甘肽（GSH）和乙二醛酶（GLO1, GLO2）作用下，生成S-D-乳酸酰谷胱甘肽（LGSH），后者可直接将乳酸基团非酶促转移至蛋白，形成修饰。GLO2是关键调控节点，其敲除会导致LGSH积累和乳酸化增强。
- 3.
新兴的独立于乳酸酰辅酶A的酶促途径：近期研究提出，氨酰-tRNA合成酶（如AARS1/2）可能通过乳酸-AMP中间体催化乳酸化，例如在胃癌中乳酰化TEAD1、TP53等蛋白，影响Hippo信号通路，但目前证据多集中在特定癌症模型中。
调控开关：“写入者”与“擦除者”的博弈
乳酸化是一个动态、可逆的过程，由“写入酶”和“擦除酶”精密调控。
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乳酸基转移酶（“写入者”）：包括p300/CBP、KAT2A、HBO1（KAT7）、KAT8、ATAT1、TIP60等。它们不仅催化乳酸化，许多还兼具乙酰化功能，这种重叠增加了调控的复杂性。例如，TIP60介导的NBS1蛋白K388位点乳酸化，能增强同源重组（HR）DNA修复，导致癌细胞化疗耐药。
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去乳酸化酶（“擦除者”）：主要指组蛋白去乙酰化酶（HDACs，如HDAC1-3）和去乙酰化酶Sirtuins（如SIRT1, SIRT2）。它们负责移除乳酸基团，恢复蛋白原态。例如，SIRT1能去除α-肌球蛋白重链（MHC）的乳酸化，从而在心力衰竭中保护心肌功能。
生理与病理的双重奏：乳酸化在疾病中的作用
乳酸化的功能高度依赖于细胞类型、代谢背景、时间与空间，呈现出显著的“情境依赖性”。
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脓毒症：脓毒症中，代谢重编程偏向有氧糖酵解，导致乳酸堆积。乳酸会促进巨噬细胞中高迁移率族蛋白B1（HMGB1）的乳酸化（和乙酰化）。HMGB1作为一种损伤相关分子模式（DAMP），其修饰后释放会加剧中性粒细胞胞外陷阱（NET）形成和器官损伤（如急性肾损伤），在脓毒症晚期炎症级联反应中扮演重要角色。
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炎症与自身免疫病：乳酸和乳酸化能调控巨噬细胞极化。在一定条件下，它们可促进巨噬细胞从促炎的M1型向抗炎/修复的M2型转变，但也可能延长慢性炎症。在类风湿关节炎中，CD8+T细胞的乳酸脱氢酶（LDH）过表达会加重炎症。
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创伤与危重症：创伤与脓毒症共享早期的代谢亢进、乳酸升高和免疫失调等生物学特征。虽然创伤特异的乳酸化研究数据较少，但基于其与脓毒症的代谢-免疫表型重叠，乳酸化被认为是塑造创伤后免疫轨迹的合理候选机制。
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组织修复：伤口局部会积累乳酸，它不仅作为能量底物，还能促进血管生成（通过VEGF相关通路）和成纤维细胞增殖。尽管乳酸在伤口愈合中的生物学作用已被广泛描述，但特定乳酸化修饰直接驱动修复过程的因果证据仍相对有限，目前更多是一种具有生物学合理性的新兴假设。
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癌症进展与耐药：这是乳酸化研究最深入的领域之一。肿瘤的沃伯格效应（Warburg Effect）产生大量乳酸，驱动广泛的乳酸化修饰。这既能通过修饰组蛋白（如H3K18la）改变基因表达，促进免疫逃逸和耐药；也能通过修饰非组蛋白（如YAP/TEAD1， NBS1）来增强细胞增殖、DNA修复和化疗抵抗。例如，H3K18乳酸化可通过促进自噬增强蛋白RUBCNL表达，导致结直肠癌对贝伐珠单抗耐药；而NBS1乳酸化则增强DNA修复，直接导致化疗抵抗。值得注意的是，乳酸化在某些背景下也可能表现出抑癌潜力，凸显了其功能的复杂性。
总结与展望：从机制到临床的挑战
当前研究表明，乳酸化在特定情境下（如脓毒症中的HMGB1修饰、癌症中的DNA修复程序）是一个合理的致病驱动因子，同时也被提议作为潜在生物标志物。然而，其临床转化面临挑战：检测灵敏度与特异性、样本处理、以及与其它酰化修饰的区分。未来治疗策略可能需要对患者进行代谢表型分层，并针对特定调控节点和时间窗口进行精准干预，而非全局抑制乳酸生物学。
总之，乳酸化修饰是一个连接代谢压力与表观遗传/信号输出的强大机制桥梁。未来的研究需要更多时间分辨、细胞类型分辨和位点特异性的功能验证，以明确其在各种疾病中究竟是“驾驶员”、“乘客”还是“路标”，从而最终实现其从基础科学发现到临床诊断与治疗靶点的跨越。
