肺纤维化（PF）是一种慢性进行性肺病，其特征是肺组织异常瘢痕形成，导致肺气体交换障碍，从而引起呼吸功能不全[1]。PF的病因可能是特发性的，也可能是由多种因素引起的，如环境因素、职业性毒素暴露、自身免疫疾病、药物（如博来霉素（BLM）和感染[2]。PF患者会出现多种症状，通常逐渐出现，如呼吸困难、长期干咳、疲劳和体重下降，以及胸痛[3]。
PF的发病机制始于肺上皮受损，由炎症、氧化应激和环境刺激等因素触发，导致纤维化过程的激活。活化的成纤维细胞通过积累细胞外基质（ECM），主要是胶原蛋白，导致肺间质增厚和硬化[4]。肺泡上皮的反复损伤会刺激转化生长因子-β（TGF-β）的产生，随着时间的推移，这会导致肺结构的扭曲和进行性呼吸衰竭[5][6]。TGF-β在PF中起着双重作用：它直接触发纤维化过程并刺激炎症。此外，炎症不仅由TGF-β引起，还由其他炎症介质引起，这些介质可以激活TGF-β，形成恶性循环。这种循环加剧了PF的病理特征并使疾病恶化。尽管对PF病理生理学的理解有所进展，但有效的治疗方法仍然有限，这强调了需要更好地了解驱动疾病进展的新分子机制[7]。
Hedgehog信号通路是一个重要的信号系统，由TGF-β激活，并与纤维化和组织修复有关[8]。Hedgehog通路最初被发现参与胚胎发育，但现已证明它影响许多生物功能，如组织稳态、分化和细胞增殖[9]。成纤维细胞的激活、过量的细胞外基质沉积和持续的组织重塑是Hedgehog信号失调的潜在后果，这已成为纤维化疾病的关键因素[10]。
TGF-β诱导产生Sonic Hedgehog（Shh），这是最广泛表达的Hedgehog配体，通过与细胞表面的Patched（Ptch1）受体结合来启动信号反应[11]。跨膜蛋白Smo从Ptch1释放出来，发生构象变化并激活Gli家族的锌指DNA结合蛋白（Gli1、Gli2、Gli3），这些蛋白是Hedgehog信号的下游效应器[12]。Gli1和Gli2通常是转录激活剂，促进基因表达，而在缺乏Hedgehog信号的情况下，Gli3通常作为转录抑制剂[13]。
在没有Shh配体的情况下，Ptch1阻止Smo定位到细胞膜上，从而抑制Gli转录因子的激活，进而抑制Hedgehog通路[14]。糖原合成酶激酶3β（GSK3β）参与Hedgehog信号的调节，特别是Gli转录因子的调节。在缺乏Hedgehog信号的情况下，GSK3β磷酸化Gli转录因子，导致其降解或转化为转录抑制剂[15]。重要的是，Hedgehog信号对于正常的组织修复和发育至关重要，而其失调会导致持续的纤维化和炎症，如PF。任何干预这一信号级联都可能是影响纤维化并可能减缓PF进展的新策略。
坎地沙坦（CAN）是一种血管紧张素II类型1受体（AT1R）拮抗剂，常用于治疗高血压。它具有强大的抗氧化、抗炎和抗凋亡作用，可能是通过抑制炎症细胞因子的释放和阻止凋亡信号通路来实现的。最新研究表明，肾素-血管紧张素系统（RAS）也参与器官纤维化，因为血管紧张素II（Ang II）通过AT1R发挥促纤维化和促炎作用[16]。此外，Ang II已被证明在原代成纤维细胞中上调TGF-β和胶原蛋白I基因的表达[17]。CAN通过阻断Ang II的作用来减轻肺部的炎症环境，可能减少纤维化疾病中的炎症细胞招募和细胞因子产生[18][19]。CAN抑制炎症的能力表明其有可能限制促纤维化信号通路（如TGF-β和Hedgehog通路）的激活，这些通路是纤维化的重要驱动因素。然而，其确切机制尚未阐明。
绿原酸（CGA）是一种具有强抗氧化特性的多酚，是咖啡酸和奎宁酸的酯类，在实验研究中因其多种药理作用而被广泛使用。由于其天然来源和低毒性，CGA最近因其对纤维化和癌症的有效和有益作用而受到研究人员的广泛关注。早期研究集中在CGA通过减少纤维化相关因子（包括胶原蛋白和TGF-β）的表达来抑制PF的作用[20]。然而，需要进一步研究以阐明CGA在PF中的其他作用机制及其与Hedgehog通路的联系。
在PF背景下，miRNA已成为通过影响成纤维细胞激活、ECM沉积和炎症来调节纤维化过程的重要因子[21][22][23]。生物信息学工具和数据库被用来预测与PF相关的miRNA-靶基因相互作用。miR-9a-5p和miR-143-3p分别通过靶向Ptch1和Gli3而被认为是PF的关键调节因子。有趣的是，miR-9a-5p和miR-143-3p在多种病理条件下表现出炎症和纤维化反应[24][25]。然而，它们在PF发病机制中的作用尚未得到探索。
BLM诱导的PF是最常用的实验模型之一，用于研究PF的多个方面，提示了一种研究疾病发病机制和测试新治疗方法的潜在方法[26]。总体而言，本研究旨在探讨Hedgehog通路激活对BLM诱导的PF的影响及其与炎症和纤维化标志物的关系，特别强调miR-9-5p和miR-143-3p作为上游调节因子的作用。此外，该研究还扩展到了评估CAN、CGA及其联合使用通过抑制Hedgehog信号及其相关的炎症和纤维化后果来缓解PF的效果。
