《Current Opinion in Genetics & Development》：Advancing substance use disorder biology by studying underlying gene x environment interactions
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物质使用障碍（SUDs）遗传机制复杂，涉及非编码区基因变体与药物暴露的交互作用，需结合动物模型和干细胞技术解析神经发育与成年的关键暴露窗口。
安妮·伊丽莎白·西达蒙-埃里斯托夫（Anne Elizabeth Sidamon-Eristoff）|梅洛迪·里维拉-埃尔南德斯（Melody Rivera-Hernandez）|劳拉·M·哈金斯（Laura M. Huckins）|贾尼察·L·蒙塔尔沃-奥尔蒂斯（Janitza L. Montalvo-Ortiz）|克里斯滕·J·布伦南德（Kristen J. Brennand）
耶鲁大学医学院精神病学系，美国康涅狄格州纽黑文市 06511
物质使用障碍（Substance Use Disorders, SUDs）是一种可遗传的、复杂的遗传性疾病，与许多在普通人群中常见的基因变异有关。这些变异存在于非编码基因组区域，据认为通过改变一个或多个目标基因的表达来增加患病风险；然而，根据定义，没有反复接触药物、大麻或酒精，SUDs是不会发生的。此外，在子宫内和青春期这两个关键的神经发育阶段，药物暴露对大脑的影响最为显著。阐明基因变异如何增加药物使用或依赖的风险，以及针对特定滥用药物的易感性，将有助于我们理解疾病的预防和治疗。然而，由于人类临床研究受到发育过程中药物暴露与高遗传风险同时发生的干扰，因此很难确定这些关联的因果方向。为了消除这种不确定性，本文综述了动物模型、人类遗传学和基因组学领域的关键进展，并描述了它们在SUD研究中的应用及未来潜力。
引言
物质使用是一个紧迫的公共卫生问题。根据美国卫生与公共服务部药物滥用和精神健康服务管理局2024年的统计数据，美国有58.3%的人口在过去一年中使用了烟草、酒精、非法药物或吸入式尼古丁[1]。此外，17.1%的人口患有物质使用障碍（SUD），其特征是强迫性药物使用[1]。
SUD的定义要求必须有物质暴露。药物暴露会对大脑产生即时且有时持续的影响[2]。不同类别的物质具有不同的化学结构，因此会与大脑中的不同靶点结合。然而，大量研究表明，成瘾性物质会作用于多个大脑回路，尤其是多巴胺能回路[2, 3]。短期内（<21天），药物使用会增加皮质-纹状体和显著性网络的活动和连接性，这一发现已在人类和啮齿动物的神经影像学研究中得到验证[4]。长期反复暴露会导致大脑皮质和纹状体回路发生改变，从而引发冲动性、强迫行为以及行为控制能力的下降[3, 5]。
物质暴露的剂量、时间和频率会影响SUD的发生风险。特别是青春期，这一阶段物质暴露对SUD和其他神经精神障碍的风险影响尤为显著，这可能是由于中边缘奖赏系统的失调、目标导向控制的丧失以及药物戒断时出现的严重情绪困扰（hyperkateisia）[6]。值得注意的是，即使在症状出现之前的几十年，胎儿期接触酒精、阿片类药物和大麻也与SUD及其他神经精神障碍的风险增加有关，这种影响不仅限于新生儿期[7, 8]。
关键的是，并非所有使用物质的人都会发展成SUD。人类遗传学研究表明，SUD与其他神经精神障碍一样，具有显著的遗传风险成分。双胞胎研究估计SUD的遗传率为约50%[9]，但这些研究可能混淆了遗传和环境因素的影响，因此只能提供一个上限。大规模全基因组关联研究（GWAS）[9, 10, 11]综合了所有已识别的疾病相关变异的影响，计算出的基于单核苷酸多态性（SNP）的遗传率约为10%[13]；然而，这些研究受到样本量的限制，因此只能提供一个下限。值得注意的是，不同物质和祖先背景下的SNP遗传率估计值差异很大，目前烟草使用障碍（TUD）为5%至18%，阿片类药物使用障碍（OUD）为5%至18%，酒精使用障碍（AUD）为5%至18%，大麻使用障碍（CannUD）为5%至18%[14, 15]。最新的TUD[14]和AUD[16] GWAS分别发现了88个和110个基因位点，其中大部分是新的。同样，尽管统计功效较低，最新的CannUD[17]和OUD[15] GWAS分别发现了22个和14个基因位点。有趣的是，最近的研究开始区分物质使用行为本身和疾病状态，CannUD[17]和AUD[18]的遗传易感性与心理病理学和功能障碍的关联更为紧密。新兴的GWAS还表明，物质使用行为本身也具有遗传成分。新的荟萃分析表明，某种共同的遗传特征会普遍增加个体患SUD的风险[9]，同时也确定了特定物质的基因位点（酒精使用：9个，烟草使用：32个，大麻使用：5个，阿片类药物使用：1个），这些基因通常与药物生理学相关的代谢和受体基因有关（例如AUD：ADH4、ADH5、ADH7[19]；TUD：CHRNA5、CHRNA3、CHRNB4[20]；OUD：OPRM1[12]）。需要注意的是，大多数GWAS是在欧洲祖先群体中进行的，其结果在不同祖先群体间的普遍性较低。跨祖先群体的研究进一步受到药物使用和依赖性在不同国家和地区差异的影响，这些差异受社会经济和文化因素、公共卫生政策以及物质可获得性的影响。最近的努力旨在扩大研究人群的多样性，包括更多不同的祖先背景[21, 22]。多项研究表明，从多祖先群体中得出的多基因风险评分（PRS）在预测与酒精相关的特征方面优于单祖先群体的PRS[23]。
尽管已鉴定出大量SUD相关的基因组风险位点，但这些变异如何增加风险的生物学机制仍不清楚。鉴于SUD背后的显著遗传风险以及物质暴露对其发展的必要性，了解物质如何与基因组相互作用至关重要。在这篇综述中，我们讨论了用于研究发育过程中和成年后基因与环境相互作用的不同方法和模型系统，这些相互作用可能是SUD和其他神经精神障碍风险的基础。
临床研究中区分遗传因素和药物暴露影响的挑战
在大脑发育的关键时期，尤其是怀孕期间，物质使用可能导致严重的出生缺陷。孕期酒精暴露会导致面部特征和生长速率的物理缺陷，同时伴有认知差异，包括非语言和语言智力、行为及注意力问题[24]。孕期大麻暴露与新生儿胃肠道问题以及大脑、心血管系统的发育缺陷有关
超越GWAS的SUD人类遗传学和基因组学
迄今为止，SUD GWAS已经发现了越来越多特定于物质的基因位点，尤其是在编码药物受体的基因（例如OUD的OPRM1[12]和TUD的尼古丁乙酰胆碱受体基因[14]）以及药物代谢相关基因（例如AUD的酒精脱氢酶相关基因[23]）。新兴的多性状方法加强了SUD之间共享遗传结构的证据。最近一项跨多种祖先群体的全基因组荟萃分析发现了220个SUD共有的基因位点和785个SUD共有的其他基因位点
在动物模型中解析物质使用的回路级和行为效应
动物模型允许更可控的药物暴露，研究人员可以确保只在基因相同的动物中暴露于特定物质，从而更深入地理解物质使用的神经生物学后果。例如，可以清楚地区分可卡因和吗啡对伏隔核中中等棘状神经元的共享效应和药物特异性转录组效应[50]。
动物模型有助于明确因果关系
人类干细胞模型有望揭示遗传风险和物质暴露的动态效应
人类诱导的多能干细胞（hiPSCs）可以从任何个体重新编程，生成与供体大脑中细胞基因相同的细胞。虽然体外模型缺乏人类大脑的复杂性，但它们能够再现人类的遗传复杂性和特定环境。此外，由于生成的脑细胞相对不成熟[57]，这些模型特别适合研究胎儿期药物暴露的影响。我们报告了……结论
鉴于区分复杂遗传和环境效应的挑战，SUD研究的未来需要结合多种方法来探究不同物质对大脑的影响机制。一个令人兴奋的例子是，最近的研究整合了死后脑数据、动物模型和机器学习来识别预测海洛因使用的转录本；在大鼠中，目标基因的过表达直接增加了海洛因的寻求行为[78]。
致谢
本手稿得到了以下资助：NIH UL1TR001863（MRH）、NIH T32GM136651（AESE）、NIH DP1DA058737（JLMO）、NIH OT2OD037644（JLMO）、NIH R01ES033630（LAH, KJB）和DOD TP220451（LAH, KJB）。
