《Cytotherapy》：Donor-derived and patient-derived IL-6 knock-down CAR T-19 exhibit similar efficacy and safety in treating relapsed B-cell acute lymphoblastic leukemia patients after allo-HSCT
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复发B-ALL患者接受供体或患者来源的ssCAR-T-19治疗，疗效指标（CR/CRi率、OS、EFS）无显著差异，但供体组急性GvHD发生率高达33.33%（p=0.0198），患者组为0。
孙婷|马金峰|徐佳|徐顺哲|刘申浩|刘晓宇|黄思曼|吴彦军|姚振|钱崇生|李正|于雷|戴海平|龚文杰|薛生丽
苏州大学附属第一医院，江苏省血液病研究所，国家临床血液病研究中心，苏州，中国
摘要
嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法显著改善了异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后复发的B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者的预后。然而，使用供体来源的CAR-T细胞还是患者来源的CAR-T细胞尚未明确。本研究是一项回顾性分析，旨在比较供体来源和患者来源的ssCAR T-19的疗效和安全性。结果发现，供体来源的（n=18）和患者来源的（n=16）CAR-T亚组之间没有显著差异。在疗效方面，完全缓解/不完全计数恢复的完全缓解率（CR/CRi）（94.4% vs 75.0%，p=0.1642）、缓解持续时间（中位数：633.0天 vs 373.0天，p=0.8562）、总生存期（中位数：67.12个月 vs 未定义，p=0.061）和无事件生存期（中位数：17.0个月 vs 12.42个月，p=0.773）均无显著差异。在安全性方面，细胞因子释放综合征的发生率（55.6% vs 62.5%，p=0.7385）和严重程度（p=0.1802）相似，血清白细胞介素-6水平（中位数：30.8 pg/mL vs 40.0 pg/mL，p=0.8329）和铁蛋白水平（中位数：3788.6 ug/L vs 1781.3 ug/L，p=0.3552）也无显著差异。供体来源的ssCAR-T亚组中急性移植物抗宿主病（GvHD）的发生率显著更高（33.33% vs 0.00%，p=0.0198）。CAR-T扩增的峰值水平（中位数：114169 vs 316000拷贝，p=0.2204）和达到峰值的时间（中位数：9.5天 vs 9.5天，p=0.8143）也相似。因此，allo-HSCT后复发的B-ALL患者可能从供体来源或患者来源的CAR-T治疗中受益，但供体来源的产品可能导致更高的GvHD风险。
引言
异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是复发/难治性（R/R）B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的根本治疗方法。然而，复发是一个主要障碍，复发率高达26-66% [1]，且复发患者的生存率很低 [2]。
allo-HSCT后复发的治疗干预选择对R/R B-ALL患者至关重要。在这种情况下，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法作为一种更有效且更安全的替代方案应运而生。关于疗效，接受健康供体来源的抗CD19 CAR-T治疗的R/R B-ALL患者在allo-HSCT复发后的复合完全缓解（cCR）率在79% [3] 到100% [1] 之间。2年和5年的总生存率分别为56.25%和53.13% [4]。相比之下，第二次allo-HSCT后的2年生存率仅为8.3% [5]，复发率高达70% [5,6]。在安全性方面，CAR-T治疗相关的非复发死亡率（NRM）低至4.7% [3]，而第二次allo-HSCT后的NRM率在18.7%到32%之间 [5,7]。
对于接受allo-HSCT后CAR-T治疗的患者来说，选择健康供体来源的T细胞还是患者自身的T细胞仍然是一个未解决的临床问题。从之前的allo-HSCT健康供体中获取T细胞的优势在于这些淋巴细胞未暴露于之前的化疗中，从而可能保持其功能完整性。然而，这种来源的CAR-T治疗仍存在显著的GvHD风险 [1]。在allo-HSCT后早期复发的患者中，使用供体来源的CAR-T细胞可能会加重GvHD，因为受者的免疫系统可能需要更长时间才能恢复 [8,9]。此外，如果最初的allo-HSCT使用的是无关供体，重新获取供体T细胞往往不切实际或不可行。相反，从患者自身获取T细胞虽然方便且GvHD风险较低，但可能会受到T细胞功能受损和持久性降低的影响——这些因素会显著影响治疗效果。因此，在allo-HSCT复发后进行CAR-T治疗时，有必要仔细比较T细胞的来源。
多年来，我们中心一直在进行短发夹RNA（shRNA）-IL6修饰的抗CD19 CAR-T细胞的临床试验。这种实验性CAR-T产品由制造商命名为ssCAR-T-19，意为“超级安全的CAR-T”，其在CAR结构中加入了针对IL-6的shRNA，以减少输注后的IL-6表达 [10]。比较分析显示，ssCAR-T-19与传统抗CD19 CAR-T相比，3级及以上的细胞因子释放综合征（CRS）发生率（14.89% vs 37.50%，p=0.036）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率（4.26% vs 15.00%，p=0.044）显著降低，同时不损害治疗效果 [11]。在我们的患者队列中，一些患者之前已经接受过allo-HSCT但随后复发；这些患者被随机分配接受来自原始健康供体或患者自身T细胞的ssCAR-T-19治疗。本研究回顾性分析了接受allo-HSCT后ssCAR-T-19治疗的患者的临床结果，比较了供体来源与患者来源产品的疗效和安全性，为CAR-T细胞治疗的来源选择提供了初步证据。
患者选择
患者筛选过程如图1所示。本研究包括之前接受过allo-HSCT、随后出现形态学复发，并且未接受其他CAR-T产品治疗的B-ALL患者。共筛选了2017年7月至2023年6月期间在临床试验（NCT03275493）中参与ssCAR T-19治疗的330名R/R B-ALL患者。其中12名患者因数据无法获取而被排除
患者特征
共有34名allo-HSCT后复发的B-ALL患者符合ssCAR T-19治疗的条件。患者特征总结见表1。在所有患者中，52.9%（18/34）接受了来自allo-HSCT供体的T细胞制成的ssCAR-T，47.1%（16/34）接受了患者自身T细胞制成的ssCAR-T。对于之前的allo-HSCT，29.4%（10/34）的患者接受了相同的供体细胞，其余患者接受了单倍基因相同的供体细胞
讨论
比较供体来源和患者来源的ssCAR T-19亚组后，发现疗效方面的统计差异不显著，这表明对于有allo-HSCT史且随后复发的患者来说，选择供体来源或患者来源的T细胞进行后续CAR-T治疗在疗效方面可能不是一个严格的考虑因素，CAR-T细胞的来源可能对患者的生存率没有决定性影响。
GvHD的风险始终存在
资助声明
本研究得到了中国国家重点研发计划（2022YFC2502703）、国家自然科学基金（编号82470224、82470174、82270165、82200249）、江苏省自然科学基金（编号BK20221235）、江苏省“333”项目、博西临床研究项目（资助编号BXLC008）、博西领军人才计划（资助编号02622）以及济宁市重点研发计划（2023YXNS103）的资助。
作者贡献
所有作者均阅读并批准了最终稿件，并声明无利益冲突。TS、JM、XJ和SX共同完成了工作，负责数据收集、统计分析和稿件撰写。SL、XL和SH协助数据收集。LY设计了CAR T细胞。YW、ZY、CQ、ZL、HD、WG和SX负责患者的治疗。WG和SX监督了研究并修订了稿件。
