《Endocrine-Related Cancer》：TERT promoter mutations and recurrence patterns in differentiated thyroid carcinoma
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为解决TERT启动子突变对分化型甲状腺癌长期复发模式影响不明的问题，研究人员开展了一项长期回顾性队列研究，分析了TERT突变型与野生型患者在复发部位、时间模式和生存预后上的差异。结果显示，TERT突变是持续复发和不良预后的独立危险因素，而野生型患者复发率随时间显著下降且预后良好。该研究为基于分子标志物的个体化随访和治疗策略提供了重要依据。
甲状腺癌是全球最常见的内分泌恶性肿瘤，其中分化型甲状腺癌（Differentiated Thyroid Carcinoma, DTC）占绝大多数。这类癌症通常进展缓慢，预后良好，但仍有约15-20%的患者会经历复发或疾病进展。更棘手的是，传统的临床病理指标有时难以精准预测哪些患者属于高危人群。近年来，端粒酶逆转录酶启动子区（Telomerase Reverse Transcriptase promoter, TERT）的突变被发现与DTC的不良预后密切相关，成为重要的分子标志物。然而，一个悬而未决的核心问题是：携带TERT突变的患者，其癌症的复发是否呈现出独特的时空模式？这种模式与不携带突变的患者有何本质区别？这些区别又将如何影响我们对患者的长期管理和医疗资源的分配？为了回答这些问题，一个由韩国三星医疗中心（Samsung Medical Center）领衔的研究团队，对一批接受了彻底治疗并达到完全缓解的DTC患者进行了长达十余年的追踪，并将研究成果发表在了权威期刊《Endocrine-Related Cancer》上。
研究人员开展了一项单中心的回顾性队列研究，核心方法包括：首先，选取了1994年至2004年间在三星医疗中心接受甲状腺全切和/或放射性碘（Radioactive Iodine, RAI）治疗后达到完全缓解的DTC患者队列（共367人，中位随访14年）。其次，从患者的福尔马林固定石蜡包埋（Formalin-Fixed Paraffin-Embedded, FFPE）组织标本中提取基因组DNA，通过半巢式聚合酶链式反应（Polymerase Chain Reaction, PCR）和测序技术检测TERT启动子突变状态。最后，运用统计分析方法，比较突变型（Mutant Type, MT）与野生型（Wild Type, WT）患者的临床病理特征，并通过Cox比例风险模型、Kaplan-Meier生存曲线等，分析TERT突变对总复发、淋巴结复发以及局部/远处复发的影响，并评估其对疾病无进展生存和总生存期的预后价值。
研究结果
复发与非复发组以及不同复发部位组的临床病理特征
研究共纳入367名患者，其中91人出现复发（总复发，Total Recurrence, TR）。复发患者中，56人为淋巴结复发（Lymph Node Recurrence, LNR），35人为局部软组织复发或远处转移（Local/Distant Recurrence, LR/DR）。分析显示，TERT突变在复发组中的比例（23.1%）显著高于未复发组（3.6%），但在LNR与LR/DR两组间无显著差异。此外，复发组患者的肿瘤尺寸反而更小（中位数2.5 cm），且手术切缘阳性、侧颈淋巴结转移以及疾病分期更晚的比例更高。
复发的危险因素
多变量Cox回归分析揭示，TERT突变（风险比Hazard Ratio, HR: 2.813）和肿瘤尺寸<2 cm是总复发的独立危险因素。当按复发部位细分时，TERT突变对LNR（HR: 4.785）和LR/DR（HR: 2.466）均是显著的风险因素。有趣的是，肿瘤尺寸在2-4 cm和>4 cm的患者，其复发风险反而显著低于尺寸<2 cm的患者，研究者认为这可能与本研究排除了初诊时已有远处转移等晚期病例造成的选择偏倚有关。
TERT对DTC患者疾病无进展生存的影响
Kaplan-Meier生存分析直观地展示了TERT突变的强大负面影响。对于总复发、LNR和LR/DR，TERT突变型患者的疾病无进展生存曲线均持续、显著地低于野生型患者。更重要的是，突变型患者的曲线随随访时间延长持续下降，表明复发风险长期存在；而野生型患者的曲线则在早期下降后逐渐趋于平缓，提示其复发风险随时间推移而显著降低。
TERT对复发DTC患者总生存期的影响
在91名复发患者中进一步分析总生存期发现，TERT突变与更高的死亡风险显著相关。一个值得注意的现象是：在LNR患者中，无论TERT状态如何，在复发后的前6年均无死亡事件；但6年之后，TERT突变型患者的生存曲线开始与野生型患者显著分离。这提示，对于淋巴结复发的短期控制，局部治疗可能暂时掩盖了分子遗传学的负面影响，但TERT突变的不良效应会在长期随访中逐渐显现。
年龄与TERT在复发和生存中的交互作用
分析表明，在预测疾病复发方面，TERT突变的作用不受年龄影响，两者无显著交互作用。然而，在预测复发患者的总生存期时，在总复发组和LR/DR组中，年龄与TERT突变存在显著的交互作用。具体而言，TERT突变对死亡风险的提升作用在年龄<55岁的患者中更为显著。
研究结论与讨论
本研究的核心结论是：TERT启动子突变是分化型甲状腺癌所有类型复发的强大且独立的不良预后因素。其临床意义深远，主要体现在复发模式的根本差异上：携带TERT突变的患者表现为“持续复发型”，在确诊后很长时间内都面临显著的复发风险，因此必须进行严密的、长期的、甚至可能是终身的随访监测。相反，TERT野生型患者则表现为“早期下降型”，其复发风险随时间推移大幅降低，达到平台期后预后良好，这意味着对他们的密集监测可以相对较早地放松，即使出现复发（尤其是淋巴结复发），治疗结局也通常较好。
这项研究首次从“复发部位”和“时间模式”两个维度，纵向阐述了TERT突变对DTC复发的影响。它挑战了仅凭肿瘤大小等传统指标进行风险分层的局限性，强调了分子病理学在个体化医疗中的核心地位。研究发现为临床实践提供了清晰的决策依据：有限的医疗资源（如高频次影像学检查、专科随访）应优先向TERT突变型患者及高龄复发患者倾斜。而对于TERT野生型患者，尤其是仅有淋巴结复发的患者，可以采取更保守的随访策略，从而减轻患者的身心负担和医疗系统的经济压力。尽管是一项单中心回顾性研究，但得益于其超长的随访时间和充足的复发事件数，该研究为理解DTC的异质性并实现其精准管理迈出了坚实的一步。未来，结合BRAF、RAS等其他基因突变，构建更完善的多基因风险预测模型，将是进一步优化DTC患者管理策略的方向。
