《ESMO Real World Data and Digital Oncology》：Real-world comparison of avelumab maintenance versus pembrolizumab at progression after first-line platinum-based chemotherapy in metastatic urothelial cancer
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为解决转移性膀胱癌一线化疗后维持治疗策略选择缺乏直接对比的问题，研究人员开展了一项基于荷兰全国队列的真实世界研究，比较了阿替利珠单抗维持治疗与帕博利珠单抗在疾病进展后治疗的总生存期。研究结果表明，两种策略的调整后总生存期无显著差异，为临床决策平衡疗效、毒性与治疗负担提供了重要参考。
在全球范围内，每年有约61万人被诊断出膀胱癌，其中约10%-15%的患者在确诊时已发生转移。对于这些晚期患者，自20世纪80年代以来，以铂类为基础的一线化疗一直是标准治疗。然而，化疗后的策略选择却经历了一段“接力棒”式的演变：先是2017年，基于KEYNOTE-045研究，程序性死亡受体1 (PD-1)抑制剂帕博利珠单抗(Pembrolizumab)被批准用于化疗后疾病进展患者的二线治疗，为患者带来了新的希望。紧接着，JAVELIN Bladder 100研究又带来了变革——研究发现，对于接受至少4个周期铂类化疗后疾病未进展的患者，立即使用程序性死亡配体1 (PD-L1)抑制剂阿替利珠单抗(Avelumab)进行维持治疗，相比仅进行最佳支持治疗，能显著延长总生存期(Overall Survival, OS)。于是，在没有头对头随机对照试验的情况下，临床实践标准在2020年后迅速从“等待进展再使用帕博利珠单抗”切换为“化疗后立即使用阿替利珠单抗维持”。这就像在马拉松中途，选手的策略突然从“先休息再冲刺”变成了“不休息直接换鞋跑”。但问题是，没人知道这两种“跑法”到底哪一种能让选手跑得更远、更轻松。这个策略转变消除了患者化疗后的“无治疗间隔”，可能让更多人暴露于免疫治疗的潜在毒性之下，同时也增加了医疗资源的消耗。那么，这场策略转变真的带来了生存获益吗？还是说，两种策略在终点线上其实是并驾齐驱？这正是J. Bosveld等研究人员希望通过真实世界数据来解答的核心问题。
为了严谨地比较这两种治疗策略，研究人员运用了几个关键技术方法。首先，他们基于荷兰全国癌症登记处，构建了一个全国性的回顾性队列，纳入了2017年11月至2023年12月期间确诊为同步性转移性膀胱癌、且在接受至少4个周期一线铂类化疗后疾病未进展的患者。这种方法确保了数据的广泛代表性和对真实临床实践的反映。其次，为了规避因选择接受特定治疗的患者而引入的“不朽时间偏倚”，研究者创造性地采用了“时代划分法”：将在2022年1月前完成化疗的患者归入“帕博利珠单抗时代”（代表等待进展再治疗的标准），而在此之后完成化疗的患者归入“阿替利珠单抗时代”（代表立即维持治疗的标准）。这样比较的是两个时代下的整体患者生存，而非具体接受了哪种药物的患者。最后，在统计分析上，研究者使用了灵活的参数化生存模型，并计算了调整后的24个月限制平均生存时间(Restricted Mean Survival Time, RMST)差异作为主要结局指标。RMST是一种不依赖于风险比例假设的绝对生存时间度量，能提供更直观的临床解释。
研究结果
1. 队列
研究最终确定了308名符合条件的转移性膀胱癌患者，其中153名属于帕博利珠单抗时代，155名属于阿替利珠单抗时代。两个时代患者的人口学和疾病基线特征基本可比。
2. 治疗
在整个队列中，约64.3%的患者在化疗后接受了免疫治疗。具体而言，在帕博利珠单抗时代，56.2%的患者接受了免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitor, ICI)（主要为帕博利珠单抗，占51.6%）；而在阿替利珠单抗时代，这一比例上升至72.3%（主要为阿替利珠单抗，占62.6%）。从完成化疗到开始免疫治疗的中位时间也反映了策略差异：帕博利珠单抗时代开始帕博利珠单抗治疗的中位时间为154天，而阿替利珠单抗时代开始阿替利珠单抗治疗的中位时间仅为35天。
3. 总生存期
未调整的中位总生存期(OS)在帕博利珠单抗时代为14.7个月，在阿替利珠单抗时代为18.7个月，对应的2年观察OS率分别为38%和32%。
在对性别、年龄、体能状态、血红蛋白、一线化疗类型和反应以及转移部位进行调整后，阿替利珠单抗时代24个月的RMST为15.6个月，帕博利珠单抗时代为14.9个月。两者之间的RMST差异为0.7个月（95%置信区间-1.1至2.3个月）。这一差异在统计学上不显著，意味着在调整了相关因素后，两种策略下的患者在前24个月的平均生存时间没有实质性区别。
结论与讨论
这项基于荷兰全国真实世界数据的队列研究得出了一个关键结论：对于一线铂类化疗后疾病未进展的转移性膀胱癌患者，从“疾病进展后使用帕博利珠单抗”转变为“立即使用阿替利珠单抗维持治疗”这一标准护理的变更，并未带来总生存期的改善。尽管在阿替利珠单抗时代，有更高比例的患者接受了免疫治疗（72.3% vs 56.2%），但预期的生存优势并未出现。这反过来强化了两种免疫治疗策略在疗效上可能等效的解读。
研究的意义在于为临床决策提供了至关重要的平衡视角。在疗效相当的前提下，两种策略的“性价比”需要重新评估。帕博利珠单抗序贯策略允许患者在一段强度较高的化疗后有一个“无治疗间隔”，这可能对改善生活质量、从化疗毒性中恢复非常宝贵。同时，帕博利珠单抗的给药频率更低（每3周或6周一次），相比阿替利珠单抗（每2周一次）减少了患者往返医院的负担。而立即维持策略虽然让更多患者用上了免疫治疗，但也意味着更多的患者暴露于潜在的免疫相关不良反应风险之下，且完全消除了治疗间歇期。
研究人员也指出了本研究的局限性，包括部分变量（如体能状态）数据的缺失、因阿替利珠单抗上市时间较晚而无法评估更长期的生存影响，以及样本量可能限制了对亚组差异的检测能力。然而，这项研究在方法学上通过时代划分规避了不朽时间偏倚，并使用了临床解释性更强的RMST指标，其结论相较于此前小规模、可能存在偏倚的研究更为可靠。
随着恩诺单抗(Enfortumab vedotin)联合帕博利珠单抗成为转移性尿路上皮癌一线治疗的新选择，本文所探讨的化疗后维持治疗策略的场景可能会发生变化。但对于那些无法使用新方案的患者群体（如因禁忌症或药物不可及），铂类化疗后接免疫治疗的序列仍将是重要选择。因此，这项研究的结果具有持续的参考价值。它提示指南制定委员会，在缺乏头对头随机对照试验强证据的情况下，可以更平衡地考虑两种策略，将决策权重更多地分配给患者的生活质量、治疗负担和个人偏好，而不仅仅是假设的生存优势。这项发表在《ESMO Real World Data and Digital Oncology》上的研究，正是用真实世界的数据，为临床实践这艘大船，提供了一份关于两条航道终点实则相近的可靠海图。
