《Immunobiology》：Altered CD163 and tweak expression in dendritic cells is associated with cardiac function post-acute myocardial infarction
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为探索急性心肌梗死后免疫炎症调控的新机制，研究者聚焦于表达CD163和TWEAK的树突状细胞与巨噬细胞，通过前瞻性队列和体外功能实验，揭示了这两个分子在心脏修复中的动态变化及其与心功能的关联性，为AMI后的免疫监测与潜在治疗靶点提供了新见解。
心血管疾病是全球头号健康杀手，其中急性心肌梗死（AMI）更是以其高致死率和致残率，给无数家庭带来沉重负担。当心脏的供血动脉突然阻塞，心肌细胞因缺血而大量死亡，一场与时间赛跑的抢救就此展开。然而，即使成功实施了再灌注治疗，挽回了生命，心脏的“内伤”——心肌组织的炎症反应和后续的“疤痕”修复过程——仍在悄然进行，并最终影响着患者能否康复以及未来的生活质量。传统观念认为，过度的炎症反应是“坏”的，会加剧组织损伤。但近年来的研究逐渐揭示，免疫系统在心肌修复中扮演着复杂而精细的双重角色：适度的炎症是启动修复所必需的“清道夫”和“信号兵”，而过度的、持久的炎症则会转变为破坏性的“慢性病”，导致心脏重构和心力衰竭。在这个复杂的免疫交响曲中，树突状细胞（DCs）和巨噬细胞作为关键的指挥家和演奏家，其具体的行为模式，尤其是它们携带的特定分子“标签”如何影响心脏修复的结局，仍有许多谜团待解。近期发表在《Immunobiology》上的一项研究，就将目光投向了两个有趣的分子：CD163和TWEAK，试图解码它们在AMI后免疫微环境中的“对话”及其对心功能的意义。
为了深入探究CD163和TWEAK在AMI后的作用，研究团队设计了一项严谨的临床与基础相结合的研究。他们招募了27名ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者，并在发病后72小时内、3个月和6个月三个时间点采集血液样本进行追踪分析，同时以10名健康志愿者作为对照。研究人员运用了多种关键技术：首先，通过多色流式细胞术，精准地表征和量化了患者外周血中髓样树突状细胞（mDC）、浆细胞样树突状细胞（pDC）以及体外诱导分化的M1/M2型巨噬细胞表面CD163和TWEAK的表达水平（包括阳性细胞百分比和平均荧光强度MFI）。其次，采用先进的t-SNE（t分布随机邻域嵌入）算法，对高维度的流式数据进行了降维和可视化分析，以揭示细胞亚群更精细的表型分布和异质性。此外，还通过酶联免疫吸附试验（ELISA）检测了患者血清中可溶性TWEAK（sTWEAK）的浓度。最后，研究者进行了体外功能验证，用重组人TWEAK（rhTWEAK）刺激M2巨噬细胞，观察其对CD163表达和白细胞介素-10（IL-10）产生的影响。
研究结果揭示了CD163和TWEAK在AMI后免疫细胞中的动态表达模式及其与心功能的关联：
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3.1. 患者和对照组的临床特征：研究详细列出了27名STEMI患者的基线特征、实验室参数和用药情况，并记录了随访期间（72小时、3个月、6个月）的样本收集情况，为后续免疫学分析提供了临床背景。
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3.2. STEMI患者循环中pDC水平高于对照组：与健康对照相比，STEMI患者在发病72小时后，循环中pDC的比例显著降低，提示pDC可能从血液迁移到了梗死区域参与早期炎症反应。
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3.3. STEMI患者DCs中CD163的表达：在mDC中，CD163的表面表达强度（MFI）在AMI后3个月时显著升高，到6个月时回落。t-SNE分析进一步显示，高表达CD163的mDC亚群主要富集在患者随访样本中，尤其是在3个月和6个月时。而在pDC中，表达CD163的细胞百分比在6个月时有所下降。
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3.4. STEMI患者DCs中TWEAK的表达：mDC和pDC中表达TWEAK的细胞百分比在各组间无显著差异。但pDC的TWEAK表达强度在AMI后72小时内略有升高。t-SNE热图分析显示，高表达TWEAK的细胞群体更多出现在STEMI患者样本区域。
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3.5. CD163和TWEAK与AMI后心功能相关：相关性分析发现，在AMI后3个月时，pDC的TWEAK表达强度以及mDC的CD163表达强度，均与左心室射血分数（LVEF，衡量心功能的关键指标）呈负相关。同时，血清sTWEAK水平在AMI后72小时内升高，且在心功能保留（LVEF >50%）的患者中更高，但到3个月时均下降至较低水平。
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3.6. STEMI患者的M1和M2单核源性巨噬细胞表达CD163和TWEAK：在体外，源自STEMI患者（特别是6个月时）单核细胞的M1型巨噬细胞，其分化比例、共刺激分子CD86以及TWEAK的表达均升高。而M2型巨噬细胞的CD163表达在组间无差异。t-SNE分析成功区分了患者与对照组巨噬细胞的表型分布。
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3.7. CD163和TWEAK的体外相互作用：功能实验表明，用rhTWEAK刺激M2巨噬细胞，并未诱导其产生抗炎因子IL-10，但却引起了CD163表达的剂量依赖性下降，这支持了CD163作为TWEAK清道夫受体的功能。
结论与讨论部分归纳了本研究的核心发现和重要意义。 本研究首次系统描绘了CD163和TWEAK在AMI患者树突状细胞和巨噬细胞中的动态表达谱。结果表明，在心肌梗死后的不同阶段，免疫细胞通过调节CD163和TWEAK的表达参与心脏修复与重塑过程。早期（72小时内）sTWEAK水平升高可能与启动有益修复相关，而长期（3个月）在mDC/pDC上持续高表达的CD163和TWEAK则与较差的心功能（LVEF较低）相关联，提示其可能促进了持续性的炎症环境，不利于心脏恢复。此外，TWEAK能下调M2巨噬细胞的CD163表达，证实了二者间的相互作用。这些发现强调了免疫反应在AMI后修复中的双重性：适时的炎症是愈合所必需，但若失衡则会导致不良结局。CD163和TWEAK作为这一过程中的关键分子，不仅有望成为评估AMI后心脏修复状态和预后的生物标志物，其相互作用的通路也可能为开发干预过度炎症、改善心脏重构的新治疗策略提供潜在靶点。尽管本研究受限于样本量，但其深入的表型分析和机制探索，为理解AMI后免疫-心脏轴提供了新的重要视角。
