量化α-芳基乙烯叠氮化物的烯胺型亲核反应性

《Chemical Communications》：Quantifying the enamine-type nucleophilic reactivity of α-aryl vinyl azides

定量分析α-芳基取代烯胺（VA）与苯基甲基离子在二氯甲烷和Cyrene?中的反应动力学，建立基于Mayr活性尺度（BBMS）的亲核性评估体系，发现VA的亲核性参数（N）与DFT计算的甲基阳离子亲和力（MCA）呈强线性关系（R2=0.95），并验证了生物基溶剂Cyrene?的可行性。

　　
这篇研究系统性地评估了九种α-芳基取代的乙烯基异氰酸酯（简称VA）的亲核活性，并将其纳入苯甲基阳离子活性尺度（BBMS）。该尺度通过线性自由能关系（MPE）量化亲核性，结合量子化学计算和生物可再生溶剂实验，揭示了VA的亲核活性规律及其与分子结构的关系。

研究首先通过量子化学计算分析了VA的电子结构。计算表明，VA的分子轨道（HOMO）中心位于双键碳原子附近，并存在与α-氮的共轭效应。这一电子分布特征解释了VA作为"肟胺型"亲核试剂的典型反应机理——通过形成亚胺二唑盐中间体，最终生成亚胺离子并水解为酰胺产物。实验中观察到，亲核性强的VA与不同电负性的苯甲基阳离子反应时，反应速率常数（k2）与阳离子电负性（E）呈线性关系，验证了MPE的适用性。

在动力学实验部分，研究者采用分光光度法监测了VA与系列苯甲基阳离子的反应过程。通过测定不同浓度下的一级速率常数（kobs），并计算其斜率得到二级速率常数（k2）。特别值得注意的是，当阳离子电负性（E）降低到-5.53时，仍能检测到有效反应，这突破了传统认知中k2需要大于10^-5 M^-1 s^-1的阈值。进一步研究发现，在四氟硼酸钾（BF4^-）或四氯化镓（GaCl4^-）等强酸性条件下，VA甚至能与E=-15.58的4-苯基-2,6-二异丁基-1,3-环己二烯酮（p-QM）发生反应，这归因于阳离子的路易斯酸活化效应。

研究创新性地将VA纳入包含烯烃、硅烯、烯醇醚等22种π-亲核试剂的活性数据库。通过比较发现，即使没有强供电子基团取代，普通乙烯基异氰酸酯的亲核性（N=0.78）也比普通苯乙烯（N=0.78）高三个数量级，这主要归因于α-氮原子的配位作用。当引入给电子基团（如p-甲氧基）时，N值可提升至4.57，接近亚胺（N=5.73）的活性水平。有趣的是，β-萘基取代的VA（N=6.00）展现出比α-萘基取代物（N=2.31）高两个数量级的活性，这与其π-电子云的空间位阻效应密切相关。

在溶剂效应方面，首次在生物可再生溶剂Cyrene?（植物来源的 Levoglucosenone 二聚体）中验证了VA的亲核活性。实验表明，当使用E=0.333（比二氯甲烷E=0.309稍高）的Cyrene?时，VA与阳离子的反应速率常数（k2）不仅与二氯甲烷中相当，部分反应甚至更快。例如，VA与E=-3.85的阳离子在Cyrene?中的k2达到28.3 M^-1 s^-1，比二氯甲烷中的42.6 M^-1 s^-1更优，这为绿色化学提供了新证据。

理论计算部分揭示了甲基阳离子亲和力（MCA）与亲核活性的强相关性。通过r2SCAN-3c/SMD(DCM)水平计算得到，不同取代基的VA其MCA值（-E值）与N值线性相关（R2=0.95）。特别是当引入强吸电子基团（如p-三氟甲基）时，VA的MCA值下降至-28.6 kJ/mol，对应的N值降低至3.89，而Hammett参数σp=-0.41完美解释了这种变化规律。对于空间位阻较大的萘基取代物，虽然σp参数显示为吸电子效应，但实际亲核活性却显著增强，这表明需要结合立体电子效应进行综合分析。

研究还比较了VA与其他亲核试剂的活性差异。例如，与亚胺（N=5.73）相比，VA的N值普遍较低，但在相同取代基条件下，VA的活性接近亚胺。当引入强供电子基团（如p-甲氧基）时，VA的活性甚至超过部分亚胺类化合物。这种对比验证了α-氮的配位作用在增强亲核性中的关键地位。

实验方法上，研究者采用分步动力学监测策略。首先使用高浓度VA确保假一级反应条件，通过UV-Vis光谱测定不同时间点的吸光度变化，并利用单指数衰减模型计算kobs值。随后通过改变VA初始浓度并拟合kobs与浓度的线性关系，精确测定k2值。特别处理了k2值异常的1g样品（含硝基取代基），通过NMR监测确认其反应中间体存在反转异构现象，导致非单指数衰减，因此被排除在统计之外。

在数据应用方面，研究团队开发了新的预测模型。通过将MCA值与N值进行回归分析，发现两者存在显著负相关（R2=0.92），这为设计新型VA提供了理论依据。例如，当MCA值达到-25.3 kJ/mol时，VA的亲核性相当于p-甲氧基苯乙烯的1.8倍。这一发现打破了传统认为MCA仅适用于简单烯烃的局限，扩展了其应用范围。

该研究的重要意义在于首次建立了包含VA在内的多类π-亲核试剂的统一活性评价体系。通过将VA纳入BBMS，研究者不仅验证了MPE的普适性，还发现了亲核性随取代基变化的非线性规律。例如，当萘环取代基的取代位置从α变为β时，亲核活性下降两个数量级，这与空间位阻效应的预期一致。这种规律性为合成具有可控活性的新型VA提供了结构设计指南。

未来研究可进一步探索以下方向：1）开发适用于Cyrene?等生物溶剂的活性评价体系；2）研究不同取代基对VA空间位阻的定量影响；3）探索VA在非极性溶剂中的反应活性，以完善其亲核性数据库。该研究为可持续化学提供了新思路，特别在生物可再生溶剂中的应用前景值得深入探索。