将密度泛函理论（DFT）与机器学习相结合，用于金(I)催化剂设计中的双重描述符策略：π键活化与轨道相互作用

《Journal of Catalysis》：Integrating DFT and machine learning for a dual-descriptor strategy in Gold(I) catalyst design: π-bond activation and orbital interactions

Au(I)-催化[2+2]环加成反应中，通过DFT计算100种膦配体并与可解释机器学习结合，揭示了配体结构-催化性能的明确关联，实验验证了模型预测，证实目标配体处于活性-选择性最优区域，为过渡金属催化设计提供了新方法。

　　

齐思蒙|方冉|杨丽子

中国轻工业化学添加剂重点实验室，陕西科技大学化学与化学工程学院，西安710021，中华人民共和国

摘要

在均相金(I)催化中，对配体效应的可解释理解仍然是一个关键挑战，尤其是在实验优化系统已经表现出高性能的反应中。在这里，我们结合了密度泛函理论（DFT）和可解释的机器学习（ML）方法，来映射金(I)催化的芳基炔烃和烯烃[2?+?2]环加成反应中的配体效应。我们评估了100种不同的膦配体，并使用基于物理原理的描述符训练了集成ML模型，揭示了明显的结构-反应性关系。分析一致表明，实验中使用的配体位于预测的活性-选择性景观的接近最优区域，而与其密切相关的配体则占据逐渐不利的区域。针对代表性配体的目标实验比较和额外的DFT计算证实了这些预测趋势，并表明配体的变化并未在探索的化学空间内引入限制转化率的步骤变化。这些结果为这种金(I)催化系统中可实现的配体效应和内在性能边界提供了实验支持，突显了具有边界意识的、可解释的机器学习方法在理解已建立的金催化机制中的价值。

引言

环丁烯衍生物是重要的合成中间体，但通过芳基炔烃和烯烃的[2?+?2]环加成直接、原子经济地合成它们仍然是一个重大挑战[1]。尽管光催化方法提供了一种可行的途径[2]，但均相金(I)催化已成为一种极其有效的替代方案[3]。2010年，Echavarren及其同事在这个领域取得了突破，他们开发了一种在温和条件下无需光激活即可运行的金催化系统[3e]。这种方法因其高效率、显著的区域选择性和与未活化烯烃的广泛兼容性而特别值得注意，使其成为该领域的基础方法。这些金(I)催化剂的成功源于它们作为软π-Lewis酸的独特能力，能够选择性地极化碳-碳多重键[4]。2017年，同一团队进一步扩展了这一框架，阐明了关键的中间体（如环丙基金(I)卡宾），提供了详细的机理理解[3d]。在这个已建立的机理平台上，配体效应为调节催化剂行为提供了重要的手段。值得注意的是，除了膦类配体外，多种配体类别（包括卡宾和亚磷酸盐基系统）也实现了高活性的金(I)催化剂[5]。在本研究中，我们专注于化学多样性的膦配体空间，作为一个可控且可解释的测试平台，用于在一致的基准转化下系统地映射配体效应。尽管Thushara等人已经在炔烃活化及催化剂稳定性方面的配体效应方面进行了基础性工作[6]，但尚未开发出将配体结构与反应性结果联系起来的全面和预测性模型，这阻碍了合理的设计。

计算化学与机器学习（ML）的结合在众多领域彻底改变了反应预测和催化剂设计[7]，但其在这一类型的金(I)催化转化中的应用仍然相对较少。这一领域的一个主要挑战是，尽管许多ML模型具有很高的预测准确性，但它们往往像“黑箱”一样运作[8]，提供的机理洞察有限，限制了它们在开发通用设计原则方面的实用性。为了克服这些限制，我们提出了一个可解释的、由机理指导的ML框架，将密度泛函理论（DFT）与数据驱动的建模相结合。以Echavarren的环加成反应作为模型系统，我们的研究旨在实现三个目标：（1）使用DFT阐明反应机理并确定决定速率的步骤；（2）定量分析不同膦配体库对活性和区域选择性的影响；（3）利用可解释的ML识别控制催化性能的关键立体和电子描述符。通过严格地将ML模型的输出与量子化学洞察联系起来，我们的方法超越了单纯的相关性，建立了因果关系，为金(I)和其他过渡金属催化剂的合理设计提供了一个通用框架。

方法部分

方法

密度泛函理论（DFT）计算使用Gaussian 16软件[9]进行。所有反应物和过渡态的结构几何优化采用了M06[10]泛函以及C、H、O、N和P原子的6-31G(d, p)基组，而Au原子则使用了def2-SVP赝势基组[11]。通过频率计算确认了优化后的几何结构，确保反应物没有出现虚频

机理研究及决定速率步骤的识别

基于实验基础[3d]，我们首先使用密度泛函理论（DFT）计算进行了详细的机理研究，以阐明完整的反应路径，如方案1所示。

金(I)催化的炔烃-烯烃环加成/环扩张反应始于膦配体的金(I)复合物（L–Au⁺）对富电子炔烃的亲核加成，形成σ-炔烃-金中间体INT1。然后通过两个步骤进行区域选择性的[2?+?2]环加成

结论

通过将DFT计算与可解释的机器学习相结合，我们系统地映射了在化学多样性膦配体空间中金(I)催化的[2?+?2]环加成反应中的配体效应。所得的活性-选择性景观一致地将实验确定的配体置于全局最优位置或附近，而其他配体则被预测并在实验中证实表现出较低的性能。对代表性配体的额外DFT计算显示

CRediT作者贡献声明

齐思蒙：撰写——初稿，软件开发，实验研究，数据整理。方冉：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿，指导，概念构思。杨丽子：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿，形式分析，概念构思。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的竞争性财务利益或个人关系。

致谢

本研究得到了国家自然科学基金（编号：21672090）和陕西省自然科学基础研究计划（编号：2023-JC-YB-098；2023-JC-YB-135）的支持。