《Veterinary Parasitology》：Some further insights into oxfendazole broad anthelmintic spectrum: flukicidal efficacy at a high dose in sheep
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本研究评估了oxfendazole（OFZ）单剂量口服（30 mg/kg）对自然感染肝片吸虫羊的杀灭效果，通过粪便虫卵计数减少试验（FECRT）和可控效力试验（CET）。结果显示OFZ在农场I的FECRT中有效率达67.9%，农场II的CET和FECRT分别达到92%和有效。虽然OFZ的疗效低于阿苯达唑（ABZ，87%），但其杀灭活性呈剂量依赖性，证实OFZ具有杀肝吸虫活性，但系统暴露量可能影响效果。
P. Soler | R. Herrera | L. Moreno | J.P. Lirón | C. Canton | C. Lanusse | L. Alvarez | L. Ceballos | M. Larroza
动物健康小组，阿根廷国家农业技术研究所（INTA），EEA-Bariloche，San Carlos de Bariloche，Río Negro
摘要
尽管氧氟沙星（OFZ）传统上被用作杀线虫化合物，但其作为杀吸虫化合物的潜力也得到了研究。本实验的目的是评估单次口服剂量（30 mg/kg）的氧氟沙星对自然感染肝片吸虫（Fasciola hepatica）的羊只的杀吸虫效果，通过粪便虫卵计数减少试验（FECRT）和对照效果试验（CET）进行评估。在阿根廷巴塔哥尼亚地区的两个不同农场进行了两项独立试验，以比较氧氟沙星与已证实有效的苯咪唑类杀吸虫化合物阿苯达唑（ABZ）的效果。在农场I中，通过FECRT评估了效果。感染肝片吸虫的羊只被分为三组：ABZ7.5组（n=15），接受7.5 mg/kg的阿苯达唑治疗；OFZ5组（n=11），接受5 mg/kg的氧氟沙星治疗；OFZ30组（n=10），接受30 mg/kg的氧氟沙星治疗。FECRT结果显示，氧氟沙星的剂量-效果关系明显，5 mg/kg和30 mg/kg剂量下的杀吸虫效果分别为4.1%和67.9%，而阿苯达唑的效果为87%。在农场II中，通过CET和FECRT双重评估了氧氟沙星的效果。感染肝片吸虫的羊只被分为两组：未处理对照组（n=4）和OFZ30组（n=5）。FECRT结果显示氧氟沙星的杀吸虫效果很高（92%），但个体间存在显著差异，这主要受一只羊在治疗前寄生虫负荷较高的影响。这些试验的综合结果表明，氧氟沙星在羊只体内表现出剂量依赖性的杀吸虫活性。尽管其对抗肝片吸虫的药理效力低于阿苯达唑，但实验结果证实了氧氟沙星确实具有杀吸虫效果。
引言
苯咪唑类（BZD）抗寄生虫药在兽医和人类医学中广泛使用。这类药物可分为BZD噻唑基化合物、BZD甲基氨基甲酸酯、前体BZD化合物以及卤代BZD硫醇类（Lanusse和Prichard 1993）。阿苯达唑（ABZ）、芬苯达唑及其活性代谢物利科苯达唑（RBZ）和氧氟沙星（OFZ）是主要用于反刍动物的主要BZD甲基氨基甲酸酯类药物。这些化合物具有多种共同的药理特性，主要作用机制是结合寄生虫的β-微管蛋白，破坏微管的动态平衡（Lacey, 1990）。其他关键特性包括对哺乳动物的低毒性（McKellar和Scott, 1990）、低水溶性（在低pH值下溶解度提高）（Ceballos等, 2012），以及对反刍动物胃肠道和肺部线虫以及绦虫的高效杀灭作用（McKellar和Scott, 1990）。尽管它们之间存在相似性，但也存在关键差异：阿苯达唑对成年成熟肝片吸虫（>12–14周龄）有效；而芬苯达唑和氧氟沙星在常规剂量下则无杀吸虫效果。这种差异可能由“药效动力学因素”（如药物-受体相互作用的变化）或“药代动力学因素”（如寄生虫体内药物浓度的差异）引起。实际上，当以相同剂量（5 mg/kg）给羊只口服阿苯达唑和芬苯达唑时，研究发现它们相应的磺氧化物代谢物的血浆暴露水平存在显著差异（Lanusse等, 1995）。阿苯达唑处理后，其磺氧化物代谢物的血浆峰值浓度为1.90 ± 0.01 μg/mL，明显高于氧氟沙唑处理后的0.36 ± 0.05 μg/mL（Lanusse等, 1995）。这一发现尤为重要，因为越来越多的证据表明，口服是杀吸虫化合物进入体内肝片吸虫的主要途径（Alvarez等, 2000；Moreno等, 2014；Ceballos等, 2017）。因此，较高的血浆浓度会导致更多的药物在寄生虫体内积累，从而提高杀虫效果。先前的研究已经证明，较高剂量的氧氟沙星（30 mg/kg）对自然感染的羊只具有高效杀虫效果（通过粪便虫卵计数减少试验评估，Gomez-Puerta等, 2012）。我们实验室的最新研究（Chiappetta等, 2025）也证实，较高剂量的氧氟沙星可增加羊体内的药物暴露量和积累，从而增强其对肝片吸虫的杀灭效果。虽然Gomez-Puerta等（2012）报告了氧氟沙唑的优异效果，但阿苯达唑的效果波动较大，介于71.5%至94.5%之间（Johns和Dickeson, 1979；Campbell和Hall, 1979；Onar, 1990）。因此，通过独立试验确认氧氟沙星的效果非常重要。为了验证“药代动力学限制”是否解释了氧氟沙星在“标准”剂量（即5 mg/kg）下缺乏杀吸虫效果的现象，本实验旨在评估单次口服30 mg/kg氧氟沙星对自然感染肝片吸虫的羊只的临床效果，评估方法包括粪便虫卵计数减少试验（FECRT）和对照效果试验（CET）。
实验部分
实验动物
两项独立的实验分别使用了泰赛尔（Texel）和美利奴（Merino）羊，所有羊只均自然感染了肝片吸虫（Fasciola hepatica）。一项实验使用FECRT评估氧氟沙星的效果，另一项实验使用CET。农场I和农场II均位于阿根廷巴塔哥尼亚地区（Río Negro省）：农场I位于“Manso Inferior”河流附近（-41.587802° S, -71.612790° W，“Cordillera”生态区），农场II位于“Comallo”（-41.029259° S, -70.236456° W，“Western Sierras”地区）。
结果
表1显示了来自农场I（“Manso Inferior”）和农场II（“Comallo”）的肝片吸虫卵的实验结果。高达90%的杀卵效果表明，这两个农场的肝片吸虫对阿苯达唑（ABZ）敏感。农场I中未处理对照组及接受氧氟沙星和阿苯达唑治疗的组的粪便虫卵计数（平均值±标准差）以及FECRT结果和置信区间（95%）见表2。阿苯达唑（7.5 mg/kg）的效果为...
讨论
30 mg/kg剂量的氧氟沙星在羊只体内耐受性良好，整个研究过程中未报告任何不良反应。这一结果与苯咪唑甲基氨基甲酸酯类药物已知的安全性特征一致，这些化合物在多项先前的研究中表现出较低的急性毒性（Barrère等, 2012；Gomez Puerta等, 2012）。实验结果表明，氧氟沙星的杀吸虫效果与血浆中的药物浓度直接相关。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
作者感谢农场I的所有者Cristian Carro先生和农场II的所有者Eduardo Arroyo先生，他们允许我们在他们的农场进行这项研究。同时，也非常感谢Raul Cabrera提供的技术支持。
