《PLOS One》：Effectiveness and acceptability of the unified protocol for the transdiagnostic treatment of emotional disorders in people with long COVID-19: Study protocol for a randomized controlled trial
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本文介绍了一项针对长新冠(Long COVID-19)患者情绪障碍的随机对照试验(RCT)方案，旨在评估在线团体形式实施的统一方案(Unified Protocol, UP)这一跨诊断认知行为疗法(CBT)的疗效和可接受性。研究不仅关注焦虑抑郁等症状的改善，还将探索干预对认知功能和皮质醇等生理指标的影响，为这一新兴患者群体的心理干预提供了创新的、可及性强的循证方案。
长新冠(Long COVID-19)是一种与持续存在的身体、认知和情绪症状相关的医学状况，对患者的生活质量造成了显著影响。尽管其影响重大，但专门针对这一人群、特别是采用跨诊断(transdiagnostic)方法进行严格测试的心理干预措施仍然很少。本研究的核心目标，是通过一项随机对照试验，检验在线、团体形式实施的统一方案(Unified Protocol, UP)在改善长新冠成人患者的情绪和认知结局方面的有效性和可接受性。
研究背景与意义
世界卫生组织(WHO)将“新冠后症状”(Post COVID-19 condition)定义为：在有可能或确诊的SARS-CoV-2感染史的个体中，通常在新冠发病后3个月出现、持续至少2个月、且无法用其他诊断解释的一系列症状。常见症状包括疲劳、呼吸短促、认知功能障碍等，对日常功能产生影响。长新冠的临床症状具有高度异质性，超过200种症状已被描述，涵盖全身性、神经性、心肺性和胃肠道症状等多个方面。据估计，约6%的新冠感染者会发展为长新冠。
除了身体症状，情绪痛苦在这一人群中也非常普遍。一项涵盖超过700万参与者的荟萃分析显示，长新冠患者中焦虑和抑郁症状的患病率约为23%。然而，现有的干预研究主要聚焦于急性新冠患者、家属和医护人员，针对长新冠患者心理干预的关注相对不足。在有限的针对长新冠的干预研究中，心理支持也非主要焦点，且方法学严谨性参差不齐，缺乏跨诊断的干预方法。
传统针对特定情绪障碍的认知行为疗法(CBT)虽然证据充分，但在面对共病（如焦虑与抑郁症状同时存在）普遍的长新冠人群时，其应用存在局限。统一方案(UP)作为一种跨诊断的CBT干预，旨在通过针对多种情绪障碍共有的潜在过程（如情绪失调）来克服这一限制。研究表明，UP在减少焦虑和抑郁症状方面与标准的、针对单一障碍的疗法效果相当，并且在患有躯体疾病的个体中也有应用价值。此外，长新冠患者的情绪症状常与认知困难（如记忆力和注意力问题）共存，且更严重的情绪症状与更差的认知表现相关。因此，评估针对情绪症状的心理干预是否同时能带来认知功能的改善，是一个重要且尚未充分探索的领域。
研究方法
本研究是一项双臂平行优效性随机对照试验，分配比例为1:1。研究旨在检验实验性治疗（UP）相对于对照条件（等待名单对照组）在改善长新冠参与者抑郁焦虑症状、记忆失败、情绪障碍维度、情绪失调、感知压力、生活质量、痛苦耐受性和积极气质方面的优越性。
参与者
研究计划招募90名被诊断为长新冠且至少患有一种共病情绪障碍的成年人，参与者来自西班牙阿拉贡自治区。招募将在萨拉戈萨的Royo Villanova医院进行，同时会通过社交媒体与阿拉贡长新冠协会合作开展线上宣传活动。样本量计算基于90%的统计功效、0.05的alpha水平和0.30的效应大小，并考虑了20%的脱落率，最终确定每组45人，共90人。
研究程序
研究程序获得了阿拉贡自治区伦理委员会的批准。长新冠单元的医生和护士将邀请患者参与。有兴趣的参与者将通过扫描二维码访问在线Qualtrics平台，阅读并签署电子知情同意书。随后，他们将完成总体抑郁严重程度和损害量表(ODSIS)与总体焦虑严重程度和损害量表(OASIS)的筛查。达到划界分（ODSIS ≥ 7 和/或 OASIS ≥ 8）的参与者将通过电话接受临床心理学家的访谈，使用《DSM-5焦虑及相关障碍访谈表》(ADIS-5)确认至少存在一种情绪障碍。
符合条件的参与者将完成在线预处理评估，然后被随机分配至实验组或等待名单对照组。随机化序列由独立研究人员使用在线平台生成。实验组参与者在开始UP干预前，还需在萨拉戈萨完成一次面对面的附加评估，包括神经心理学测试和提供用于皮质醇/可的松分析的头发样本。
实验组将接受为期12次、每次2小时的在线团体UP干预。考虑到长新冠患者常报告认知困难，每次会议中途设有约10分钟的休息。干预结束后，参与者将完成在线后处理评估，包括预处理时的测量和一份满意度问卷。干预后的3、6和12个月还将进行在线随访评估，并在3个月和12个月随访时重复面对面的神经认知和头发样本评估。等待名单对照组的参与者将等待12周，期间不接受任何心理干预。等待期结束后，他们完成评估后也将被纳入实验组接受UP干预。
评估与测量指标
研究采用了多维度的评估方案，涵盖资格鉴定、主要结局和次要结局，并探索神经认知和生理指标。
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资格与样本特征评估通过在线视频通话进行，包括ADIS-5临床访谈、社会人口学问卷和长新冠病史问卷。
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主要结局通过在线调查评估，核心工具是ODSIS（评估抑郁症状）和OASIS（评估焦虑症状）。
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次要心理结局同样通过在线调查评估，包括：日常记忆失败量表(MFE)、多维情绪障碍量表(MEDI)、情绪调节困难量表(DERS)、欧洲五维健康量表(EQ-5D)、痛苦耐受量表(DTS)、感知压力量表(PSS)，以及客户满意度问卷(CSQ-8)改编版、定性满意度报告和UP模块评估问卷。
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为探索研究的次要目标，还设置了面对面评估，包括：蒙特利尔认知评估(MoCA)、韦氏成人智力量表第三版(WAIS-III)的数字符号子测试、韦氏成人智力量表第四版(WAIS-IV)的数字广度子测试（评估言语短时记忆和工作记忆），以及头发样本的皮质醇和可的松水平分析（反映过去三个月的累积激素水平）。
干预方案
实验组接受的统一方案(UP)是一个包含八个模块的跨诊断CBT干预，旨在训练参与者的情绪调节技能。在本研究中，这八个模块被分配在12次在线会议中实施。第一次会议用于介绍项目、团队成员和参与者相互认识，并设定目标与维持动机。后续会议遵循相同结构：第一小时回顾上周练习，第二小时介绍新模块内容、练习相应技术并布置本周作业。在每个模块结束后（第1、3、5、7、8、9、11和12次会议末），会进行UP提出的真假题测试，以确保参与者正确掌握了该模块的基础知识。
对照组在实验组接受干预的12周内处于等待状态。他们可以继续因身体健康问题在任何医疗中心进行随访，但被要求在研究参与完成前不开始任何额外的心理治疗。出于伦理考虑，在后处理评估完成后，对照组参与者将有机会加入实验组。
数据分析计划
数据分析将首先通过描述性统计来表征基线时的样本特征。随后，将为每个因变量（主要和次要结局）建立线性混合效应模型，以分析时间、组别以及时间与组别交互作用的主效应。模型结构为：[因变量 ~ 时间 × 实验组 + (1|参与者)]。
对于实验组参与者，将进行描述性分析以评估其干预前的神经心理、认知状态和压力水平（头发皮质醇/可的松）。将采用重复测量方差分析(ANOVA)来检验这些变量是否随时间（干预后、3个月和12个月随访）发生变化。探索性相关分析将用于检查激素水平与其他因变量之间的关联。随后，将进行多元线性回归分析，以确定哪些激素变量能显著预测主观认知抱怨、客观认知表现和情绪变量，同时控制相关协变量（如年龄和教育水平）。
干预满意度将通过满意度问卷的平均值和标准差进行总结。干预依从性将根据出席课程占预定课程的比例计算。分析将使用R统计软件中的lme4包和SPSS v25.0进行。
讨论与展望
本研究方案旨在探索一种跨诊断心理干预（UP）在减轻长新冠情绪和认知负担方面的功效。预计接受UP的实验组在干预后的心理和认知结局上会获得更好的结果。UP已在不同临床人群以及患有慢性躯体疾病的成人中显示出减少焦虑和抑郁症状的强大功效。然而，先前的研究尚未探索UP在解决认知障碍方面的潜在用途，也较少纳入压力生物标志物评估。本研究通过整合认知功能测量和头发皮质醇/可的松分析，代表了UP研究的一个新颖扩展。
以在线团体形式提供心理干预是一种创新且具有成本效益的方法，有助于克服长新冠患者面临的实际和临床挑战。在线会议增加了心理护理的可及性，而团体形式则可以促进同伴支持和共享学习体验，有助于症状正常化和减少社会隔离。项目设计还考虑了长新冠患者的认知和身体限制，例如安排课间休息，以促进全程参与。
当然，本研究也存在一些局限性。首先，参与者和研究人员无法对干预分配设盲，可能会引入期望效应。其次，尽管样本量估算足以检测中等效应，但可能限制了对更广泛人群或不同严重程度患者的普适性。第三，潜在参与者的数字素养可能影响其参与。第四，一些参与者可能对提供头发样本有顾虑。最后，出于伦理考虑，对照组在后期会接受干预，因此组间比较仅限于后处理时间点，且只有实验组能进行长期随访评估。
总之，该试验旨在解决长新冠人群心理健康护理中的一个重要空白。通过实施灵活、基于团体、在线的跨诊断干预，该研究有望改善情绪健康、增强情绪调节技能、减少认知抱怨，并为临床实践和公共卫生策略提供见解。如果结果证明在线团体形式实施的UP有效，它将为满足长新冠患者的心理需求提供一种有价值的、可扩展的、可及的、基于证据的心理干预方案。
