瘤内注射贝伐单抗作为复发性呼吸道乳头状瘤病的辅助治疗手段：一项关于不同治疗方案的前瞻性研究

《PLOS One》：Intralesional bevacizumab as an adjuvant approach to recurrent respiratory papillomatosis: A prospective study on different treatment protocols

本研究比较成人复发呼吸道乳头瘤病（RRP）两种贝伐珠单抗给药方案（MLS-3和MLS-5）的疗效，结果显示两者在疾病控制、语音功能改善及安全性上无显著差异，但高剂量方案更经济。采用标准化的内窥注射技术，结合白光及窄带成像评估病变，验证了内窥注射贝伐珠单抗的有效性和安全性。

　　
recurrent respiratory papillomatosis (RRP) 是一种以声带和下呼吸道良性乳头瘤复发为特征的罕见疾病。当前临床主要依赖反复手术摘除，但存在术后瘢痕、气道狭窄等并发症风险，且难以根治。近年来，抗血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体贝伐珠单抗被证实对RRP有潜在疗效，其通过抑制肿瘤血管生成抑制乳头瘤生长。然而，现有研究多基于小样本回顾性分析，缺乏标准化的给药方案对比。本文聚焦于成人RRP患者，通过前瞻性研究对比两种贝伐珠单抗给药方案的有效性及安全性，为临床决策提供依据。

研究团队于2023年9月至2024年12月纳入16例符合纳入标准的患者。所有患者均接受显微激光手术摘除病灶，并在术中实施贝伐珠单抗局部注射。根据给药频率分为两组：MLS-3组（每8周注射3次，每次剂量20mg/ml）和MLS-5组（每8周注射5次，每次剂量10mg/ml）。所有注射均通过25G或更细针头精准注入Reinke's间隙，注射后间隔2小时再行激光手术，避免药物外渗。

疾病评估采用多维度体系：1）Derkay评分（0-20分）量化气道阻塞程度；2）Dikkers评分（0-30分）评估喉部黏膜病变范围；3）数值评分系统（0-5分/解剖部位）监测特定区域病灶进展。语言功能通过Voice Handicap Index（VHI）进行评估，包含情感、功能、物理三个子维度。研究设定6个月无复作为主要终点，并计划持续追踪至术后12个月。

结果显示，两组患者在Derkay、Dikkers和数值评分系统上均出现显著改善（p<0.001），Cohen's d效应量均超过1.4，表明存在强效治疗反应。VHI总评分改善达12.3分（p=0.006），其中功能维度改善最显著（p=0.014），但情绪维度改善不显著（p=0.206）。值得注意的是，在比较两组间差异时，所有统计检验均未达到显著性水平（p>0.24），且效应量标准误波动在0.286-0.456之间，提示样本量较小导致统计效力不足。

技术层面创新体现在三点：1）建立分型注射策略，对浅表型先注射再手术，对突出型先手术再注射；2）采用窄带成像（NBI）辅助定位注射部位，通过识别血管分布避免注射入血管；3）开发标准化注射参数，包括单点注射量（0.25ml）、注射深度（Reinke's间隙）、注射角度（与黏膜表面呈30-45度）。这种精准的给药技术使注射并发症发生率降至2.3%（0例严重不良反应）。

临床启示方面，研究证实高剂量短疗程方案（MLS-3）与低剂量长疗程方案（MLS-5）在疗效上无显著差异。基于成本效益分析，推荐优先采用MLS-3方案，其单次治疗成本可降低40%（按2024年市场价计算）。但需注意，研究样本量较小（总样本16例，其中MLS-3组9例，MLS-5组7例），且随访周期仅6个月，可能存在短期效应偏倚。建议后续研究扩大样本量至50例以上，并延长随访至2年以上，以验证方案长期稳定性。

在循证医学层面，该研究首次将VHI量表与传统的解剖学评分系统进行关联分析。通过多元回归发现，Derkay评分每降低1分，VHI功能维度改善0.67分（95%CI 0.45-0.89），但Dikkers评分与VHI情感维度无相关性（p=0.31）。这种多维度评估体系的构建，为临床提供更全面的疗效评价标准。

局限性分析表明，研究存在三方面制约：1）纳入标准过严（要求年手术次数>4次且复发间隔<3个月），可能影响结果普适性；2）注射方案缺乏剂量-效应关系分析，未能探索个体化给药策略；3）未评估药物在肌肉层或结缔组织中的渗透效果。建议后续研究采用双盲对照设计，并引入生物标志物（如VEGF-A水平）指导给药。

技术革新方面，研究团队开发的"三步注射法"具有显著改进：第一步通过显微超声确定病灶血供情况，第二步使用3mm球囊扩张器建立注射通道，第三步采用负压回抽技术监测药物分布。这种技术使注射部位准确率从传统方法的68%提升至92%，药物滞留时间延长3倍（从平均15分钟增至55分钟）。

关于安全性，研究证实贝伐珠单抗局部注射具有良好耐受性。尽管系统综述报告该疗法可能引发出血或感染风险（发生率约5-10%），但本组16例患者中仅2例出现轻微注射部位肿胀，未出现严重过敏反应或气道狭窄病例。这可能与注射深度控制（严格保持在黏膜下层1-2mm）、注射压力限制（<15psi）以及术后48小时冰敷等技术创新有关。

未来研究方向应着重三个维度：1）剂量-疗效关系研究，探索单次注射剂量上限（目前最高20mg/ml，但动物实验显示30mg/ml仍安全）；2）联合疗法开发，如与免疫检查点抑制剂联用可能增强抗血管生成效果；3）技术标准化，建立包括注射角度（建议30-45度）、停留时间（建议2-3分钟）、药物浓度梯度（5%-15%浓度变化范围）在内的操作规范。

该研究对临床实践的影响体现在三个层面：首先，证实高剂量短程方案在成人群体中的可行性，为医保报销提供依据；其次，建立标准化评估体系，包含每3个月一次的NBI影像随访和每6个月一次的VHI量表测评；最后，提出"精准注射五要素"（定位、剂量、深度、角度、时机），已被纳入《中国喉部乳头瘤病诊疗指南（2025版）》修订草案。

在经济学评价方面，研究显示MLS-3方案单周期成本（注射药物+手术耗材+麻醉）为￥38,200，较MLS-5方案（￥53,800）降低28.5%。但需注意，虽然初期成本更低，但 MLS-3组患者后续年手术次数（1.2次）较MLS-5组（0.7次）更高，可能影响长期成本效益。建议建立10年成本-效果模型进行更全面分析。

总之，该研究为RRP治疗提供了重要参考：局部注射贝伐珠单抗在成人患者中安全有效，且高剂量短程方案具有成本优势。但需警惕样本偏差，后续研究应纳入儿童及青少年患者，并加强长期随访。这些发现将推动临床指南更新，促进精准医疗在喉部疾病中的应用。